Онкогенез: теории, стадии и основные определения

Авторы: О. В. Баженова, Е. В. Даев

ОНКОГЕНЕ́З (от греч. ὄγϰος – ком, опу­холь, нарост и …ге­нез) (кан­це­ро­ге­нез), про­цесс воз­ник­но­ве­ния и раз­ви­тия зло­ка­че­ст­вен­ных (ра­ко­вых) опу­хо­лей. По­ня­тие «ра­ко­вый» яв­ля­ет­ся со­би­ра­тель­ным, объ­еди­няю­щим в се­бе зло­ка­честв.

опу­хо­ли са­мых раз­ных тка­ней и ор­га­нов (кар­ци­но­мы, сар­ко­мы, лим­фо­мы, мие­ло­мы и др.), об­щим для ко­то­рых яв­ля­ет­ся не­кон­тро­ли­руе­мый рост кле­ток. В нор­ме в ре­зуль­та­те слож­ных взаи­мо­дей­ст­вий ка­ж­дая клет­ка це­ло­ст­но­го ор­га­низ­ма на­хо­дит­ся в со­стоя­нии ди­на­мич.

го­мео­ста­за, ба­лан­са ме­ж­ду внеш­ни­ми и внутр. сиг­на­ла­ми, ре­гу­ли­рую­щи­ми осн. кле­точ­ные про­цес­сы – про­ли­фе­ра­цию и диф­фе­рен­ци­ров­ку, ко­то­рые кон­тро­ли­ру­ют­ся при­су­щи­ми нор­маль­ным клет­кам про­то­он­ко-ге­на­ми (см. Он­ко­гены).

Зло­ка­че­ст­вен­но пе­ре­ро­ж­дён­ные (трас­фор­ми­ро­ван­ные) клет­ки ут­ра­чи­ва­ют спо­соб­ность к под­дер­жа­нию та­ко­го ба­лан­са, т. е. вы­хо­дят из-под кон­тро­ля ор­га­низ­ма. 

Клет­ки зло­ка­честв. но­во­об­ра­зо­ва­ний от нор­маль­ных от­ли­ча­ет ряд свойств: об­ра­зо­ва­ние всех фак­то­ров рос­та, их ре­цеп­то­ров и др.

ком­по­нен­тов, не­об­хо­димых для кле­точ­но­го де­ле­ния; по­те­ря чув­ст­ви­тель­но­сти к сиг­на­лам, сдер­жи­ваю­щим про­ли­фе­ра­цию, обу­слов­лен­ная инак­ти­ва­ци­ей пре­пят­ст­вую­щих опу­хо­ле­об­ра­зо­ва­нию бел­ков – су­прес­со­ров; за­мед­ле­ние про­цес­сов про­грам­ми­руе­мой смер­ти кле­ток – апоп­то­за; ак­ти­ва­ция фер­мен­та те­ло­ме­ра­зы, от­вет­ст­вен­но­го за ре­п­ли­ка­цию кон­це­вых уча­ст­ков хро­мо­сом – те­ло­мер, что спо­соб­ст­ву­ет не­огра­ни­чен­но­му де­ле­нию кле­ток; сти­му­ля­ция рос­та со­су­дов (ан­гио­ге­не­за) в опу­хо­ли для удов­ле­тво­ре­ния по­вы­шен­ных по­треб­но­стей бы­ст­ро де­ля­щих­ся кле­ток в ки­сло­ро­де; спо­соб­ность к ин­ва­зии и ме­та­ста­зи­ро­ва­нию, обу­слов­лен­ная про­дук­ци­ей про­те­аз, а так­же фак­то­ров, уг­не­таю­щих ло­каль­ный им­му­ни­тет; ге­ном­ная не­ста­биль­ность транс­фор­ми­ро­ван­ных кле­ток, опо­сре­до­ван­ная на­ру­ше­ния­ми сис­тем ре­па­ра­ции ДНК и кон­тро­ля кле­точ­но­го цик­ла; пе­ре­строй­ка ком­по­нен­тов опу­хо­ле­вой стро­мы, соз­даю­щая бо­лее бла­го­при­ят­ные ус­ло­вия для раз­ви­тия кло­на зло­ка­честв. кле­ток.

Пред­ло­же­ны разл. тео­рии, объ­яс­няю­щие ме­ха­низм пре­вра­ще­ния нор­маль­ных кле­ток в зло­ка­че­ст­вен­ные.

В их чис­ле ге­не­ти­че­ские (обу­слов­ле­но му­та­ция­ми, не­ста­биль­но­стью ге­но­ма, а так­же ане­у­п­лои­ди­ей, в ос­но­ве ко­то­рой ле­жат не толь­ко ко­ли­че­ст­вен­ные, но и струк­тур­ные из­ме­не­ния хро­мо­сом), ви­рус­ная, ви­ру­со­ге­не­ти­че­ская, им­му­но­ло­ги­че­ские, гор­мо­наль­но-ме­та­бо­ли­че­ские тео­рии, ко­то­рые вза­им­но до­пол­ня­ют друг дру­га, фор­ми­руя об­щее пред­став­ле­ние об О. По­ла­га­ют, что мно­го­этап­ный про­цесс О. у че­ло­ве­ка и жи­вот­ных за­пус­ка­ют му­та­ции в про­то­он­ко­ге­нах и в ге­нах, от­вет­ст­вен­ных за по­дав­ле­ние не­ог­ра­ни­чен­но­го раз­мно­же­ния кле­ток, – ге­нах-су­прес­со­рах опу­хо­ле­во­го рос­та. Му­та­ции в про­то­он­ко­ге­нах мо­гут слу­жить при­чи­ной пре­вра­ще­ния их в он­ко­ге­ны и за­тра­ги­вать струк­тур­ные (как пра­ви­ло, это точ­ко­вые му­та­ции) и ре­гу­ля­тор­ные (в об­лас­ти про­мо­то­ра или эн­хан­се­ра) ге­ны, по­вы­шать уро­вень экс­прес­сии ге­на за счёт хро­мо­сом­ных пе­ре­стро­ек, осо­бен­но транс­ло­ка­ций, или ам­пли­фи­ка­ции. Все эти из­ме­не­ния мо­гут со­про­во­ж­дать­ся из­ме­не­ни­ем струк­ту­ры бел­ко­во­го про­дук­та или уве­ли­че­ни­ем его со­дер­жа­ния в де­сят­ки и бо­лее раз (см. Он­ко­бел­ки). В боль­шин­ст­ве слу­ча­ев му­та­ции воз­ни­ка­ют в со­ма­тич. клет­ках под дей­ст­ви­ем кан­це­ро­ген­ных, час­то хи­мич. фак­то­ров внеш­ней сре­ды (см. Кан­це­ро­ген­ные ве­ще­ст­ва), а так­же ря­да ДНК-со­дер­жа­щих (HPV, EBV, KSHV, HBV) и РНК-со­дер­жа­щих (HTLV-1, HCV) ви­ру­сов, не­ко­то­рых бак­те­рий (напр., Helicobacter pylori), па­ра­зи­тич. чер­вей, в т. ч. шис­то­зом, и не пе­ре­да­ют­ся по на­след­ст­ву. В ре­зуль­та­те му­та­ци­он­но­го пре­вра­ще­ния про­то­он­ко­ге­нов в он­ко­ге­ны уси­ли­ва­ет­ся ак­тив­ность он­ко­бел­ков, сти­му­ли­рую­щих кле­точ­ный рост. Му­та­ция в ге­нах-су­прес­со­рах опу­хо­ле­во­го рос­та ве­дёт к пол­ной или час­тич­ной по­те­ре ак­тив­но­сти ко­ди­руе­мых ими бел­ков – су­прес­со­ров, пре­пят­ст­вую­щих де­ле­нию кле­ток.

На­след­ст­вен­ная (ге­не­ти­че­ская) пред­рас­по­ло­жен­ность к ра­ку оз­на­ча­ет, что ор­га­низм уже с ро­ж­де­ния не­сёт в сво­ём ге­но­ти­пе хо­тя бы один му­тант­ный ал­лель, спо­соб­ст­вую­щий раз­ви­тию опу­хо­ли.

Та­кой ор­га­низм из­на­чаль­но ге­те­ро­зи­го­тен, и не­об­хо­ди­мо лишь воз­дей­ст­вие ини­ции­рую­щих фак­то­ров для воз­ник­но­ве­ния му­та­ции во вто­ром ал­ле­ле то­го же ге­на, но уже в со­ма­тич. клет­ках.

Впер­вые ги­по­те­за двух­ал­лель­но­го ме­ха­низ­ма кан­це­ро­ге­не­за пред­ло­же­на в 1971, до­ка­за­на на при­ме­ре ге­на ре­ти­ноб­ла­сто­мы (Rb).

В даль­ней­шем му­та­ции пред­рас­по­ло­жен­но­сти бы­ли от­кры­ты в ге­не арс, от­вет­ст­вен­ном за раз­ви­тие аде­но­ма­тоз­но­го по­ли­по­за ки­шеч­ни­ка, в ге­нах mlh1 и mlh2, кон­тро­ли­рую­щих ре­па­ра­цию ДНК и при­во­дя­щих к воз­ник­но­ве­нию ра­ка тол­сто­го ки­шеч­ни­ка, в ге­нах brca1 и brca2, обу­слов­ли­ваю­щих рак мо­лоч­ной же­ле­зы и мат­ки у жен­щин, и ря­де др.  

Вы­де­ля­ют три ста­дии О.: ини­циа­цию, раз­ви­тие (про­мо­цию) и про­грес­сию. Фак­то­ра­ми, спо­соб­ны­ми ини­ции­ро­вать О.

, яв­ля­ют­ся кан­це­ро­ге­ны, ко­то­рые вы­зы­ва­ют по­сто­ян­ную и не­об­ра­ти­мую ак­ти­ва­цию про­то­он­ко­ге­нов в клет­ке, что уве­ли­чи­ва­ет риск её транс­фор­ма­ции (пре­вра­ще­ния в ра­ко­вую). Зло­ка­честв. пе­ре­ро­ж­де­ние уже ини­ции­ро­ван­ной клет­ки мо­гут уси­лить сти­му­ли­рую­щие аген­ты, напр.

гор­мон эс­т­ро­ген, вос­па­лит. про­цес­сы (ко­лит, ос­тео­мие­лит, брон­хит и др.), как пра­ви­ло, спо­соб­ст­вую­щие де­ле­нию и рос­ту ини­ции­ро­ван­ных кле­ток, на­ко­п­ле­нию в них ге­не­тич. из­ме­не­ний и раз­ви­тию за­бо­ле­ва­ния.

В от­ли­чие от ини­циа­то­ров, сти­му­ля­то­ры не вы­зы­ва­ют ста­биль­ных из­ме­не­ний ДНК и их воз­дей­ст­вие об­ра­ти­мо. По­ка­за­но, что ге­ном не­ко­то­рых ви­ру­сов со­дер­жит он­ко­ге­ны, ак­ти­ви­рую­щие­ся по­сле вклю­че­ния их ге­но­ма в ДНК кле­ток че­ло­ве­ка.

Боль­шин­ст­во опу­хо­ле­вых кле­ток ге­не­ти­че­ски не­ста­биль­ны, что при­во­дит к их раз­но­род­но­сти внут­ри опу­хо­ли и со вре­ме­нем к от­бо­ру наи­бо­лее ус­тойчи­вых кло­нов. Т. о., опу­холь эво­люцио­ни­ру­ет, след­ст­ви­ем че­го яв­ля­ет­ся про­гресс за­бо­ле­ва­ния.

По­ла­га­ют, что для воз­ник­но­ве­ния транс­фор­ми­ро­ван­но­го кле­точ­но­го кло­на не­об­хо­ди­мо как ми­ни­мум 5–9 му­та­ций в про­то­он­ко­ге­нах и ге­нах-су­прес­со­рах. Мн. опу­хо­ли ра­но или позд­но раз­ви­ва­ют спо­соб­ность к об­ра­зо­ва­нию вто­рич­ных ко­ло­ний (ме­та­ста­зов) в др.

ор­га­нах те­ла, что яв­ля­ет­ся осн. при­чи­ной смерт­но­сти при ра­ко­вых за­бо­ле­ва­ни­ях.

Час­то­та по­след­них воз­рас­та­ет и при воз­ник­но­ве­нии на­ру­ше­ний (спон­тан­ных или ин­ду­ци­ро­ван­ных) ра­бо­ты им­мун­ной сис­те­мы, ко­то­рая мо­жет не справ­лять­ся с ак­тив­но раз­мно­жаю­щи­ми­ся му­тант­ны­ми клет­ка­ми. Оп­ре­де­лён­ный вклад в про­цесс воз­ник­но­ве­ния и раз­вития зло­ка­честв.

опу­хо­лей мо­гут вно­сить эпи­ге­не­тич. из­ме­не­ния (на­сле­дуе­мые мо­ди­фи­ка­ции струк­ту­ры ДНК, не свя­зан­ные с из­ме­не­ни­ем её нук­лео­тид­ной по­сле­до­ва­тель­но­сти, про­яв­ляю­щие­ся на уров­не фе­но­ти­па).

Они воз­ни­ка­ют под воз­дей­ст­ви­ем на­ру­ше­ний ме­ти­ли­ро­ва­ния ДНК, ме­ти­ли­ро­ва­ния, аце­ти­ли­ро­ва­ния и др. мо­ди­фи­ка­ций бел­ков, уча­ст­вую­щих в про­цес­се кле­точ­но­го де­ле­ния. До­пол­ни­тель­ны­ми фак­то­ра­ми рис­ка, спо­соб­ст­вую­щи­ми О., яв­ля­ют­ся не­здо­ро­вый об­раз жиз­ни (ма­лая под­виж­ность, ку­ре­ние, упот­реб­ле­ние ал­ко­го­ля и нар­ко­ти­ков, пе­ре­еда­ние), стресс.

Амер. учё­ный Г. Мар­тин вы­ска­зал идею о том, что об­ра­зо­ва­ние зло­ка­честв. опу­хо­лей за­ви­сит от по­сто­ян­ной про­дук­ции со­от­вет­ст­вую­щих он­ко­бел­ков. На му­тан­тах ви­ру­са сар­ко­мы Рау­са у птиц он до­ка­зал он­ко­ген­ность ге­на src и при­шёл к вы­во­ду, что один ген и ко­ди­руемый им он­ко­бе­лок мо­гут сти­му­ли­ро­вать зло­ка­честв.

транс­фор­ма­цию кле­ток. В даль­ней­шем бы­ло ус­та­нов­ле­но, что в про­цесс О. мо­гут быть во­вле­че­ны мн. ге­ны, ко­ди­рую­щие со­вер­шен­но раз­ные по сво­им свой­ст­вам бел­ки, а один и тот же он­ко­ген мо­жет уча­ст­во­вать в воз­ник­но­ве­нии раз­ных ти­пов опу­хо­лей.

В ре­зуль­та­те се­к­ве­ни­ро­ва­ния ге­но­ма че­ло­ве­ка иден­ти­фи­ци­ро­ва­но и определено положение бо­лее 100 он­ко­ге­нов и 20 ге­нов-су­прес­со­ров. Зна­чи­тель­но ус­ко­ри­ли про­цесс по­лу­че­ния дан­ных по во­про­сам О. совр. ме­то­ды ана­ли­за, по­зво­ляю­щие ис­сле­до­вать со­во­куп­ность всех бел­ков ор­га­низ­ма (см.

Про­те­о­ми­ка), иден­ти­фи­ци­ро­вать уча­ст­ки, в ко­то­рых со­сре­до­то­че­но боль­шин­ст­во му­та­ций (эк­зо­мы), и др.

канцерогенеза — Carcinogenesis

Раки и опухоли вызваны серии мутаций. Каждая мутация меняет поведение клетки несколько.

Канцерогенеза, также называемый онкогенеза или канцерогенез, является формирование рака , в результате чего нормальные клетки являются преобразованной в раковые клетки. Процесс характеризуется изменениями на клеточном, генетических и эпигенетических уровней и аномального клеточного деления . Деление клеток представляет собой физиологический процесс , который происходит почти во всех тканях и при различных обстоятельствах. Обычно баланс между пролиферацией и запрограммированной гибели клеток, в форме апоптоза , поддерживается , чтобы гарантировать целостность тканей и органов . Согласно преобладающей принятой теории канцерогенеза, соматической теории мутации, мутации в ДНК и эпимутациях , которые приводят к раке нарушают эти упорядоченные процессы, нарушая программирования регулирующих процессов, нарушая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток. Это приводит к неконтролируемому делению клеток и эволюции этих клеток путем естественного отбора в организме. Только некоторые мутации приводят к раке , тогда как большинство мутаций не делает.

Читайте также:  Подмышечные лимфоузлы: фото, причины увеличенных размеров и норма

Варианты унаследованных генов может предрасполагают людей к раку. Кроме того, факторы окружающей среды , такие как канцерогены и радиация вызывает мутации , которые могут способствовать развитию рака. Наконец случайные ошибки в нормальной репликации ДНК могут привести к раку вызывая мутации.

Серия из нескольких мутаций в определенные классы генов, как правило , требуется до того, как нормальная клетка превратится в раковую клетку. В среднем, например, 15 «мутация водителя» и 60 «пассажирские» мутации обнаружены в раке толстой кишки.

Мутации в генах , которые регулируют деление клеток, апоптоз (гибель клеток), и восстановление ДНК может привести к неконтролируемой клеточной пролиферации и рака.

Рак является принципиально болезни регуляции роста тканей. Для того , чтобы нормальная клетка для трансформации в раковые клетки, гены , которые регулируют рост и дифференцировку клеток должны быть изменены.

Генетические и эпигенетические изменения могут происходить на многих уровнях, от увеличения или потерь целых хромосом, мутаций затрагивающих одного нуклеотида ДНК или глушителей или активации микроРНКа , который контролирует экспрессию 100 до 500 генов. Есть две основные категории генов, которые страдают от этих изменений.

Онкогены могут быть нормальными генами, которые экспрессируются на высоких уровнях неадекватны, или измененные гены , которые имеют новые свойства. В любом случае, экспрессия этих генов способствует злокачественному фенотипу раковых клеток. Гены — супрессоры опухолей являются гены , которые ингибируют деление клеток, выживание или другие свойства раковых клеток.

Гены супрессоры опухоли часто отключен генетических изменений с раком содействия. Наконец Oncovirinae , вирусы , которые содержат онкоген , классифицируются как онкогенные , потому что они вызывают рост опухолевой ткани в хозяине . Этот процесс также называют вирусной трансформации .

причины

Генетические и эпигенетические

Существует разнообразная схема классификации для различных геномных изменений , которые могут способствовать образованию раковых клеток. Многие из этих изменений являются мутации или изменения в нуклеотидной последовательности геномной ДНК.

Есть также много эпигенетических изменений , которые изменяют ли выражены гены или не выражены. Анеуплоидия , наличие аномального числа хромосом, является одним геномного изменения , которое не является мутация, и может включать в себя либо усиление или потери одного или несколько хромосом через ошибку в митозе .

Крупномасштабные мутации связаны удаления или усиление части хромосомы. Геномное усиление происходит , когда прирост клеток много копий (часто 20 или более) из небольшой хромосомной области, как правило , содержащие один или нескольких онкогенов и прилегающей генетического материал.

Транслокация возникает , когда два отдельных участках хромосом стать аномально плавленого, часто характерным месте.

Хорошо известным примером этого является хромосомы Philadelphia , или транслокацию хромосом 9 и 22, которое происходит в хронический миелолейкоз , и результаты в производстве BCR — ABL слитого белка , онкогенной тирозинкиназы .

Мелкие мутации включают точечные мутации , делеции и вставки , которые могут возникнуть в промотора гена и влияют на его экспрессию , или может произойти в гена , кодирующей последовательности и изменить функцию или стабильность ее белкового продукта. Срыв одного гена может также быть результатом интеграции геномный материал из ДНК вируса или ретровируса , и такое событие может также привести к выражению вирусных онкогенов в пораженную клетку и его потомков.

повреждение ДНК

Центральная роль повреждения и эпигенетические дефекты ДНК в репарации ДНК генов в канцерогенезе

Повреждение ДНК считается основной причиной рака. Более 60000 новых природные повреждения ДНК возникают, в среднем, на клетки человека, в сутки, за счет эндогенных клеточных процессов (см статью повреждения ДНК ( в природе) ).

Дополнительные повреждения ДНК могут возникать в результате воздействия экзогенных агентов. В качестве одного примера экзогенного carcinogeneic агента, табачный дым приводит к увеличению повреждений ДНК, и эти повреждения ДНК , вероятно , вызывают увеличение рака легких из — за курение.

В других примерах, УФ — излучение от солнечной радиации приводит к повреждению ДНК , что важно при меланоме, инфекции Helicobacter Pylori производят высокие уровни активных форм кислорода , которые повреждают ДНК и способствуют раку желудка, а также метаболит Aspergillus, афлатоксин, является ДНК повреждающего агентом , который является причинным при раке печени.

повреждения ДНК также могут быть вызваны эндогенными (природными) средств.

Макрофаги и нейтрофилы в воспаленной толстой эпителия являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждение ДНК, которые инициируют ободочный онкогенез и желчные кислоты, при высоких уровнях в двоеточии людей едят с высокими содержанием жиров, также вызывает повреждение ДНК и внести свой вклад в толстую кишку рак.

Такие экзогенные и эндогенные источники повреждения ДНК, указаны в коробках в верхней части рисунка в этом разделе. Центральная роль повреждений ДНК в прогрессии рака указываются на втором уровне фигуры. Центральные элементы повреждения ДНК, эпигенетические изменения и дефицитных репарации ДНК в прогрессии рака показаны красным цветом.

Дефицит в репарации ДНК может вызвать больше повреждения ДНК накапливается, и увеличивает риск развития рака.

Например, люди с наследственным нарушением в любом из 34 генов репарации ДНК (см статьи ДНК расстройства ремонтно- дефицита ) подвергаются повышенным риску рака с некоторыми дефекты вызывают до 100% пожизненной вероятности рака (например , мутации р53).

Такие мутации зародышевой линии показаны в окне в левой части рисунка, с указанием их вклада в дефицит репарации ДНК. Однако, такие мутации зародышевой линии (которые вызывают высокие дефектоскопии синдромов рака) являются причиной лишь около 1 процента от рака.

Большинство видов рака называют не наследственное или «спорадические раки». Около 30% спорадического рака есть некоторый наследственный компонент, который в настоящее время не определен, в то время как большинство, или 70% спорадического рак, не имеет наследственный компонента.

В спорадическом раке, дефицит в репарации ДНК иногда из — за мутации в гене репарации ДНК, но гораздо более часто снижается или отсутствуют экспрессия генов репарации ДНК происходит из — за изменения эпигенетических , которые уменьшают или экспрессию генов молчания.

Это показано на рисунке 3 — го уровня с вершины.

Читайте также:  Инсулинома: симптомы, лечение, диагностика и клинические рекомендации

Например, для 113 колоректального рака , рассмотренных в последовательности, только четыре были миссенс — мутации в гене репарации ДНК MGMT , в то время как большинство из них пониженную экспрессию MGMT за счет метилирования области промотора (УПР эпигенетические переделка).

При экспрессии генов репарации ДНК снижается, это приводит к репарации ДНК дефицит. Это показано на рисунке на 4 — ом уровне от верха.

С репарацией ДНК дефицитом, больше повреждения ДНК остается в клетках на более высокий , чем обычный уровень (5 — го уровня с вершины на рисунке), и эти избыточные повреждения привести к увеличению частоты мутаций и / или эпимутации (6 — го уровня от верхней части фигуры). Экспериментально частота мутаций существенно увеличить в клетках , дефектных по ремонту несовпадение ДНК или в гомологическом рекомбинацнонном ремонте (HRR). Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличение ПЧРА дефектных клеток Во время ремонта ДНК двойных разрывов ДНК или ремонта других повреждений ДНК, полностью очищенные участки ремонта могут привести к эпигенетическим генам глушителей.

Соматические мутации и эпигенетические изменения, вызванные повреждениями ДНК и недостатками в репарации ДНК накапливаются в местах дефектов.

Полевые дефекты, возникающие нормальные ткани с множественными изменениями (обсуждается в разделе ниже), и являются общими предшественниками развития неупорядоченного и неправильно пролиферирующим клона ткани в раке.

Такие дефекты поля (второй уровень от нижней части фигуры) могут иметь множественные мутации и эпигенетические изменения.

Невозможно определить первоначальную причину для большинства конкретных видов рака. В некоторых случаях только одна причина существует; например, вирус HHV-8 вызывает все саркомы Капоши . Тем не менее, с помощью онкоэпидемиологии методов и информации, можно произвести оценку вероятной причины во многих других ситуациях.

Например, рак легкого имеет несколько причин, в том числе употребления табака и газа радона .

Мужчины , которые в настоящее время курят табак заболевают раком легких в размере 14 раз больше , чем мужчин , которые никогда не курили табак, так что вероятность развития рака легких в текущем курильщика, вызываемых курением составляет около 93%; есть 7% вероятность того, что рак легких курильщика был вызван радон или какой — либо другая, нетабачной причиной. Эти статистические корреляции позволили исследователям сделать вывод о том , что некоторые вещества или поведения являются канцерогенами. Табачный дым приводит к увеличению экзогенного повреждения ДНК, и эти повреждения ДНК являются вероятной причиной рака легких из — за курение. Среди более чем 5000 соединений в табачном дыме, в генотоксические ДНК повреждающих агентов , которые возникают как при самых высоких концентрациях и которые имеют самые сильные мутагенные эффекты являются акролеин, формальдегид, акрилонитрил, 1,3-бутадиен, ацетальдегид, окись этилена и изопрен.

Использование молекулярно — биологических методов, можно охарактеризовать мутации, эпимутаций или хромосомных аберраций в опухоли, и быстрый прогресс в области прогнозирования прогноза на основе спектра мутаций в некоторых случаях. Так , например, до половины всех опухолей имеют ген дефектный р53.

Эта мутация связана с плохим прогнозом, поскольку эти клетки опухоли, менее вероятно , чтобы войти в апоптоз или запрограммированная гибель клеток при повреждении терапией. Теломеразы мутации удалить дополнительные барьеры, расширяя количество раз клетка может разделить.

Другие мутации позволяют опухоль вырастить новые кровеносные сосуды , чтобы обеспечить больше питательных веществ, или метастазировать , распространяясь на другие части тела. Однако, как только рак формируется она продолжает развиваться и производить суб клонов.

Например, рак почки, отобранный в 9 областей, имел 40 повсеместные мутации, 59 мутаций разделяют некоторые, но не все регионы, и 29 «частную» мутации присутствует только в одном регионе.

Клетки , в которых все эти изменения ДНК накапливаются трудно проследить, но две последние строки доказательств указывают на то, что нормальные стволовые клетки могут быть клетки происхождения рака. Во- первых, существует весьма положительная корреляция (ро Спирмена = 0,81, р

Теории канцерогенеза : определения, основные положения

Знать причину заболевания — иметь ключ к его излечению. Но не со всеми патологиями все так просто. Природа новообразований, злокачественных и доброкачественных, до сих пор не известна ученым досконально. Ее изучением непосредственно занимается онкология — наука, спецификой которой являются раковые заболевания: изучение, диагностика, лечение и профилактика. На сегодня в распоряжении ученых несколько теорий канцерогенеза. Иными словами — версий по зарождению и развитию раковой опухоли в организме. Давайте познакомимся с ними.

Канцерогенез — что это

Слово произошло от лат. cancerogenesis. Это сочетание двух понятий — «рак» + «развитие», «зарождение».

Отсюда определение — патологическое сложное явление, процесс как зарождения, так и дальнейшей прогрессии раковой опухоли. Заменяет понятие «онкогенез».

Стадии процесса

Наиболее распространенной является теория многоступенчатого канцерогенеза. Иными словами, раковая опухоль всегда развивается, проходя несколько определенных этапов, по одному и тому же алгоритму у всех организмов. Это следующие стадии:

  • Инициация. Другое название — опухолевая трансформация. Первый шаг — необратимое изменение генома соматической клеточной массы (мутация). Происходит очень быстро — счет ведется на минуты, часы. Измененная клетка долго может быть неактивной. Или же процесс на этом и вовсе обрывается.
  • Промоция. Взаимодействие между мутировавшей клеткой и факторами внутри организма. Остаются измененные частицы с высокой репродуктивной активностью. Это проявление основного фенотипа опухоли.
  • Прогрессия. Стадия характеризуется дополнительными изменениями генома, селекцией наиболее приспособленных клеточных клонов. Стадия морфологически явной раковой опухоли, что уже способна метастазировать, отличается инвазивным ростом.

Мутационная теория

Эта теория канцерогенеза в современном мире считается общепризнанной. Рак начинает развитие в организме с одной маленькой клетки. Что же с ней не так? В специфических участках ее ДНК начинают накапливаться мутационные процессы. Они влияют на процесс синтеза новых белков.

Элементарная единица организма начинает вырабатывать новое, дефектное белковое вещество. А так как большинство клеток в организме обновляются исключительно делением, то данные хромосомные нарушения дефектной клетки организма наследуются дочерними. Те, в свою очередь, передают их новым при своем размножении.

В организме появляется очаг раковой опухоли.

Основоположник мутационной теории канцерогенеза — германский ученый-биолог Т. Бовери. Само предположение было им высказано еще в 1914 году. Бовери заявил, что причина рака — хромосомные изменения в клетках.

На протяжении последующих лет его позицию поддержали коллеги:

  • А. Кнудсон.
  • Г. Мюллер.
  • Б. Фогельштейн.
  • Э. Фэрон.
  • Р. Уэйнберг.

Данные ученые на протяжении десятков лет находили доказательства факта, что онкологическое заболевание — это последствие клеточных генных мутаций.

Случайные мутации

Эта теория канцерогенеза по каким-то аспектам схожа с позицией Бовери и его единомышленников. Ее автор – ученый Л. Леб, сотрудник Вашингтонского университета.

Читайте также:  Химиотерапия при раке молочной железы: виды, схемы, последствия, восстановление и питание

Специалист утверждал, что, по средним показателям, в каждой клетке за всю ее жизнь мутация может возникнуть лишь в одном гене. Но в каких-то случаях их (мутаций) частота возрастает. Способствуют этому оксиданты, канцерогены (факторы среды, непосредственно вызывающие рак) или же нарушения процессов репарации и репликации самой ДНК.

Л. Леб доказывал, что рак — это следствие всегда огромного числа мутаций на одну клетку. Так, в среднем, их число должно достигать 10-100 тысяч! Но сам автор также признает, что как-то подтвердить или опровергнуть им заявленное очень сложно.

Таким образом, в данном случае онкогенез расценивают как следствие клеточных мутаций, обеспечивающих данной клетке преимущества при делении. Хромосомным перестройкам в рамках этой теории канцерогенеза, опухолей отводится уже побочное значение.

Ранняя хромосомная нестабильность

Авторами данной теории выступают ученые Б. Фогельштейн и К. Лингаур. Она относится к современным теориям канцерогенеза, провозглашена в 1997 году.

Ученые пришли к новой идее в результате практических исследований. Они обнаружили, что в злокачественном образовании прямой кишки заключено множество клеток именно с измененным числом хромосом. Это наблюдение позволило им утверждать, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к мутационным процессам в онкогенах, онкосупрессорах.

Данная теория базируется на нестабильности генома. Этот фактор вкупе со всем известным естественным отбором может привести к появлению доброкачественного новообразования. Но иногда оно трансформируется в злокачественную опухоль, разрастающуюся метастазами.

Анеуплоидия

Еще одна заслуживающая внимания теория канцерогенеза. Ее автор — ученый П. Дюсберг, трудящийся в Калифорнийском университете США. По его предположению, рак — следствие лишь анеуплоидии. Мутации же, наблюдаемые в специфических генах, не играют в процессе канцерогенеза никакой роли.

Что же такое анеуплоидия? Это изменения, вследствие которых клетки начинают отличаться числом хромосом, никак не кратному их основному набору. В современности сюда относят также удлинение/укорачивание хромосомных нитей, их транслокации — перемещение крупных участков.

Естественно, подавляющая часть анеуплоидных клеток погибнет. Но у части выживших количество (а оно уже измеряется в тысячах) генов будет не таким, как у нормальных клеток.

Следствие — распад команды ферментов, чья слаженная работа обеспечивала синтез и целостность ДНК, появление в двойной спирали массы разрывов, что уже дополнительно дестабилизируют геном.

Чем выше уровень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка, тем больше вероятность появления «неправильной» частицы, что будет существовать и делиться в любой части организма.

Суть теории в том, что появление и развитие злокачественной опухоли в большей мере обусловлено ошибками в хромосомном распределении, нежели мутационными процессами.

Эмбриональная

Одна из широко представленных теорий канцерогенеза в онкологии — это эмбриональная. Связывающая развитие рака с зародышевыми клетками.

Свои предположения на этот счет высказало несколько ученых разных лет. Кратко познакомимся с их взглядами:

  • Дж. Конгейм (1875 год). Ученый выдвинул гипотезу о том, что раковые клетки развиваются из эмбриональных. Но только из тех, что оказались ненужными в процессе развития зародыша.
  • В. Рипперт (1911 год). Его предположение основано на том, что измененная окружающая среда может позволить эмбриональной клетке «спрятаться» от системы контроля организма над ее развитием и дальнейшим размножением.
  • В. Роттер (1927 год). Ученый высказал такую гипотезу: примитивные эмбриональные клетки могут каким-то образом поселиться в органах, тканях организма в процессе его зародышевого развития. Эти-то частицы и станут очагом развития новообразования в дальнейшем.

Тканевая

Один из признанных авторов тканевой теории канцерогенеза — ученый Ю. М. Васильев. Согласно его взглядам, причина развития раковой опухоли — нарушение контроля тканевой системы над пролиферацией клоногенных клеток. А ведь именно эти частицы обладают активированными онкогенами.

Основной доказанный факт, подтверждающий теорию, — способность опухолевых клеток нормализироваться при их дифференцировке. Это позволили утверждать лабораторные исследования на мышах. Даже раковые клетки с измененным хромосомным набором при дифференцировке нормализируются.

В тканевой теории связывается многое — канцерогенный профиль, степени омоложения, изменение функций, структуры гомеостаза, режимы пролиферации, бесконтрольный рост клоногенных частиц организма. Вся эта совокупность в итоге приводит к образованию злокачественной опухоли.

Вирусная

Популярна в научном мире и вирусная теория канцерогенеза. Базируется она на следующем — для появления и развития раковой опухоли присутствие в организме вируса, вызывающего рак важно (в отличие от обычной инфекции) только на самой ранней стадии. Он вызывает в клетке наследственные изменения, которые уже в дальнейшем передаются дочерним самостоятельно, без его участия.

Вирусная природа некоторых раковых образований уже доказана учеными.

Это вирус Рауса, обуславливающий саркому у кур, фильтрующийся агент, вызывающий у кроликов папиллому Шоупа, фактор молока — причина онкологии молочной железы у мышей.

Всего таковых болезней позвоночных сегодня исследовано порядка 30. Касаемо людей — это папилломы и кондиломы, которые передаются от человека к человеку половым, бытовым путем.

Известны ученым также и вирусы, что могут вызвать лейкоз различных типов у мышей. Это вирус Френда, Гросса, Молони, Мазуренко, Графи.

В результате исследований специалисты также пришли к выводу, что злокачественное образование вирусной природы можно вызвать и искусственно. Для этого нужны нуклеиновые кислоты, что выделяют из опухолеродных вирусов. Она (кислота) вносит в клетку дополнительные генетические данные, что обуславливает малигнизацию частицы.

Факт, что причиной образования опухоли выступает химическое вещество (нуклеиновая кислота), сближает эту версию с полиэтиологической. А это уже шаг к разработке единой теории происхождения онкообразования.

Химическая теория

Согласно ей, основная причина клеточных мутаций, что ведут за собой развитие рака, — это химические факторы внешней среды. Ученые разделяют их на несколько групп:

  • Канцерогены генотоксические. Они будут реагировать непосредственно с ДНК.
  • Канцерогены эпигенетические. Они вызывают изменения хроматина, структуры ДНК, не затрагивая саму ее последовательность.

Внешние причины в рамках теории химического канцерогенеза делятся на такие группы:

  • Химические. Ароматические амины и углеводороды, асбест, минеральные удобрения, инсектициды, пестициды, гербициды.
  • Физические. Это различного вида излучения — ионизирующие, лучевые. Большого внимания заслуживает влияние на организмы радионуклидов.
  • Биологические.

Иные теории

В современном научном мире также существуют следующие теории появления и развития раковых опухолей:

  • Эпигенетическая.
  • Иммунная.
  • Раковых стволовых клеток.
  • Эволюционная.

Читатель теперь знаком как с понятием «канцерогенез», стадиями развития раковой опухоли, так и с основными теориями онкогенеза. Признанной из них на сегодня является мутационная. Будущее научного мира – в разработке единой теории, которая поможет человечеству навсегда победить эту страшную болезнь.

Источник: fb.ru

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector