Уротелиальная карцинома мочевого пузыря: виды, симптомы и прогноз

РМП является самой часто встречаемой опухолью мочевыводящих путей. Среди злокачественных образований других органов РМП занимает 7-е место у мужчин и 17-е место у женщин. Таким образом у мужчин новообразования мочевого пузыря встречаются до 4-5 раз чаще, чем у женщин. Преимущественно болеют люди старше 55-65 лет. В России ежегодно заболевает от 11 до 15 тыс. человек.

При этом ежегодная смертность от данного заболевания составляет не менее 7 – 8 тысяч человек. Для сравнения, в США заболеваемость – порядка 60 тысяч человек, а смертность – не более 13 тысяч.

 Столь выраженные отличия обусловлены как несовершенством ранней диагностики, так и недостаточной распространенностью современных и высокоэффективных методов лечения рака мочевого пузыря в нашей стране.

Рисунок 2. Распространенность Рака мочевого пузыря

Причины Рака мочевого пузыря

Принято считать, что основной причиной возникновения рака мочевого пузыря является воздействие канцерогенных веществ, выделяемых с мочой на слизистую мочевого пузыря. Доказанными факторами риска возникновения злокачественной опухоли мочевого пузыря являются:

  • Профессиональные вредности (длительная работа на резиновом, красильном, нефтяном, текстильном, каучуковом, алюминиевом производствах и др.) — повышает риск развития РМП до 30 раз.
  • Курение — повышает риск до 10 раз.
  • Прием некоторых лекарственных средств (фенацетинсодержащие анальгетики, циклофосфамид) — повышает риск в 2-6 раз.
  • Воздействие радиации — повышает риск в 2-4 раза.
  • Шистосоматоз (Северная Африка, Юго-Восточная Азия, Ближний Восток) — повышает риск в 4-6 раз.
  • Хронический цистит, хронический застой мочи, камни мочевого пузыря — повышает риск до 2 раз.
  • Употребление хлорированной воды — в 2 раза

Симптомы Рака мочевого пузыря

Специфических жалоб, характерных для рака мочевого пузыря, не существует. Начальные стадии РМП протекают в большинстве случаев и вовсе бессимптомно. 

  • Ведущий симптом — гематурия (появление крови в моче). Нередко гематурия имеет транзиторный характер — появляется на «ровном месте» и быстро исчезает. Пациент может не придать этому большого значения. Или ограничиться приемом назначенного в поликлинике «кровоостанавливающего» препарата. А между тем, опухоль мочевого пузыря продолжает развиваться. При профузном кровотечении, часто происходит тампонада мочевого пузыря и, как следствие, острой задержка мочи. 
  • Дизурия (учащенное и болезненное мочеиспускание с императивными позывами), ощущение распирания в проекции мочевого пузыря. 
  • Тупая боль над лоном, в области крестца, промежности (при распространении опухоли на мышечный слой). 
  • В запущенных формах больных часто беспокоят слабость, резкая потеря массы тела, быстрая утомляемость, анорексия.

Диагностика Рака мочевого пузыря

Диагностика РМП основывается на сборе жалоб пациента, анамнеза заболевания и осмотре пациента. Последнему уделяется  особое значение. Необходимо обращать внимание следующие проявления РМП при осмотре пациента: 

  • Признаки хронической анемии (слабость, вялость, бледность кожных покровов
  • Увеличение лимфоузлов при пальпации в зонах возможного лимфогенного метастазирования
  • Определения новообразования при пальпация мочевого пузыря, его подвижности, наличие инфильтрации окружающих тканей.
  • Увеличенный мочевой пузырь, за счет хронической или острой задержки мочи
  • Положительный симптом поколачивания, пальпация увеличенной/ых почек (при развитии гидронефроза, как следствие задержки мочи)

Лабораторные исследования

Общий анализ мочи с микроскопией осадка (для определения степени и места гематурии)

Цитологическое исследование осадка мочи (для обнаружения атипичных клеток)

Инструментальные методы диагностики

  Уретроцистоскопия с биопсией (осмотр мочевого пузыря изнутри при помощи специального прибора-эндоскопа и взятие кусочка выявленной опухоли или измененной слизистой для дальнейшего гистологического исследования). На сегодняшний день является основным методом диагностики опухоли мочевого пузыря. Основной недостаток данного метода, сильно ограничивающий его применение – известная инвазивность (дискомфорт для пациента).

Большое значение в диагностике опухолей мочевого пузыря имеют лучевые методы:

 УЗИ (ультразвуковое исследование)- для оценки расположения, размера, структуры, характера роста и распространенности опухоли, зоны регионарного метастазирования, верхние мочевыводящие пути, наличие или отсутствие гидронефроза. Данный метод является скрининговым и не используется для моно-диагностики.
КТ, МРТ с внутривенным контрастированием (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) — определение степени распространенности опухолевого процесса и проходимость мочеточников
  • Экскреторная урография — устаревший метод, однако при необходимости позволяет оценить проходимость мочеточников, выявить образования в верхних мочевыводящих путях и в мочевом пузыре. В настоящее время широко не используется ввиду низкой специфичности и чувствительности метода
  • КТ легких, сканирование костей скелета (остесцинтиграфия) (при подозрении на метастатическое поражение).

Дифференциальная диагностика

Рак мочевого пузыря необходимо дифференцировать от следующих заболеваний: воспалительные заболевания мочевыводящих путей, нефрогенная метаплазия, аномалии развития мочевыделительного тракта, плоскоклеточная метаплазия уротелия, доброкачественные эпителиальные образования мочевого пузыря, туберкулёз и сифилис мочеполовой системы, эндометриоз, хронический цистит, метастазирование в мочевой пузырь меланомы, рака желудка и др.(крайне редко).

Классификация Рака мочевого пузыря

В зависимости от степени распространенности (запущенности) рак мочевого пузыря можно разделить на 3 вида: 

  • поверхностный
  • инвазивный 
  • генерализованный

Предваряя рассмотрение клинических форм рака мочевого пузыря необходимо отметить, что стенка данного органа состоит из четырех слоев:

  1. Эпителий (слизистая) – слой, который непосредственно контактирует с мочой и в котором «начинается» опухолевый рост;

  2. Подслизистый соединительнотканный слой (lamina propria) – фиброзная пластинка, служащая «основанием» для эпителия и содержащая большое количество сосудов и нервных окончаний;

  3. Мышечный слой (детрузор), функция которого заключается в изгнании мочи из мочевого пузыря;

  4. Наружный слой стенки мочевого пузыря может быть представлен адвентицией (у забрюшинной части органа) или брюшиной (у внутрибрюшной части органа).

Классификация рака мочевого пузыря по ТNМ Гистологическая классификация
Тх — первичная опухоль не может быть оценена Т0 —  нет данных о первичной опухоли Т1 – опухолевая инвазия затрагивает подслизистый слой Т2 – опухолевая инвазия мышечного слоя Т3 – опухолевая инвазия распространяется на паравезикулярную клетчатку Т4 – опухолевая инвазия распространяется на любой из этих органов — влагалище,матку, предстательную железу, стенку таза, брюшную стенку. N1-3 – выявляется метастазирование в регионарные или смежные лимфоузлыМ1 — выявляется метастазирование в отдаленные органы Переходно-клеточный рак: с плоскоклеточной метаплазией с железистой метаплазией с плоскоклеточной и железистой метаплазией Плоскоклеточный Аденокарцинома Недифференцированный рак

Классификация ВОЗ (2004 г.) КОДЫ ПО МКБ-10    Класс II — новообразования. Блок C64–C68 — злокачественные новообразования мочевых путей.
    Плоские новообразования

  • гиперплазия (без атипии или папиллярных элементов)
  • реактивная атипия
  • атипия с неизвестным злокачественным потенциалом
  • уротелиальная дисплазия
  • уротелиальный рак in situ

Папиллярные новообразования

  • уротелиальная папиллома (доброкачественное новообразование)
  • папиллятная опухоль уротелия с низким злокачественным потенциалом (ПОУНЗП)
  • папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности
  • папиллярная уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности
  • C67 — злокачественное новообразование:
  • C67.0 — треугольника мочевого пузыря;
  • C67.1 — купола мочевого пузыря;
  • C67.2 — боковой стенки мочевого пузыря;
  • C67.3 — передней стенки мочевого пузыря;
  • C67.4 — задней стенки мочевого пузыря;
  • C67.5 — шейки мочевого пузыря; внутреннего уретрального отверстия;
  • C67.6 — мочеточникового отверстия;
  • C67.7 — первичного мочевого протока (урахуса);
  • C67.8 — поражение мочевого пузыря, выходящее за пределы одной
  • и более вышеуказанных локализаций;
  • C67.9 — мочевого пузыря неуточнённой части.

Лечение Рака мочевого пузыря

Поверхностный рак мочевого пузыря

Среди больных с впервые выявленным РМП у 70 процентов имеется поверхностная опухоль. У 30 процентов больных отмечается мультифокальное поражение слизистой оболочки мочевого пузыря.

 При поверхностном раке опухоль находится в пределах эпителия мочевого пузыря (или распространяется не глубже lamina propria) и не поражает его мышечную оболочку.

Читайте также:  Лимфома селезёнки: симптомы, лечение и прогноз

Данная форма заболевания имеет наилучший прогноз.

Трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР) — основной метод лечения поверхностного рака мочевого пузыря

Рисунок. Схема — ТУР Мочевого пузыря

При ТУР удаляют все видимые опухоли. Отдельно удаляют экзофитный компонент и основание опухоли.

 Эта методика имеет диагностическое и лечебное значение – она позволяет забрать материал для гистологического исследования (подтверждение диагноза) и удалить новообразование в пределах здоровых тканей, что необходимо для правильного установления стадии заболевания и выбора дальнейшей тактики лечения. В 40–80 процентов случаев после трансуретральной резекции (ТУР) в течение 6–12 месяцев развивается рецидив, а у 10–25 процентов больных — инвазивный рак. Снизить этот процент позволяет использование фотодинамической диагностики и внутрипузырное введение вакцины БЦЖ или химиопрепаратов (митомицин, доксорубицин и др.). В фазе разработки находятся многообещающие методики внутрипузырного лекарственного электрофореза. 

Рисунок. ТУР Мочевого пузыря. Цистоскопическая картина

Внутрипузырная БЦЖ терапия способствует снижению частоты рецидивов рака мочевого пузыря после ТУР МП в 32-68 процентов случаев.

БЦЖ терапия противопоказана:

  • в течение первых 2 недель после ТУР-биопсии
  • у пациентов с макроскопической гематурией
  • после травматичной катетеризации
  • у пациентов с симптомами инфекции моцеполовых путей

Осложнения ТУР мочевого пузыря:

  • кровотечения (интраоперационные и послеоперационные)
  • перфорация стенки мочевого пузыря (зависит от опытности хирурга);

После выполнения ТУР абсолютно ОБЯЗАТЕЛЬНО выполнять повторные контрольные осмотры мочевого пузыря для исключения рецидива.

 При многократных рецидивах после ТУР и обнаружении низкодифференцированного («злого») рака нередко бывает целесообразно прибегнуть к радикальной операции – цистэктомии (удаление мочевого пузыря) с формированием нового мочевого пузыря из сегмента кишки.

Такая операция особенно эффективна при ранних формах рака и обеспечивает высокие онкологические результаты. При адекватном лечении 5-ти летняя выживаемость пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря превышает 80 процентов.

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Инвазивный рак мочевого пузыря характеризуется распространением опухолевого поражения на мышечную оболочку и за пределы органа – на околопузырную жировую клетчатку или соседние структуры (в запущенных случаях).

В этой фазе развития опухоли мочевого пузыря значительно повышается вероятность метастазирования в лимфатические узлы.

Основным методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря является радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией (удаление единым блоком мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной  и паравезикальной клетчаткой, предстательной железы с семенными пузырьками, двусторонняя тазовая (подвздошно-обтураторная) лимфаденэктомия. При опухолевом поражении простатической части уретры выполняют уретерэктомию)). Радикальная цистэктомия с кишечной пластикой является оптимальной, поскольку позволяет сохранить возможность самостоятельного мочеиспускания. В ограниченном ряде случаев для лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком используется ТУР и открытая резекция мочевого пузыря. Для повышения эффективности оперативного лечения у части пациентов целесообразно назначение противоопухолевых химиопрепаратов. 5-летняя выживаемость больных с инвазивным раком мочевого пузыря составляет в среднем 50-55 процентов.

При появлении метастазов (отсевов опухоли в лимфатических узлах и органах) рак мочевого пузыря называют генерализованным (метастатическим). Наиболее часто заболевание метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень, легкие и кости.

Практически единственным эффективным методом лечения генерализованного рака мочевого пузыря, способным продлить жизнь пациента, является мощная химиотерапия сразу несколькими препаратами (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин и др.). К сожалению, все эти препараты не безопасны.

Летальность при их применении составляет 2-4 процентов. Часто приходится прибегать к оперативному лечению, цель которого — не позволить пациенту погибнуть от угрожающих жизни осложнений, сопровождающих опухолевый процесс (например, кровотечения).

5-ти летняя выживаемость у больных с запущенным раком мочевого пузыря не превышает 20 процентов.

Профилактика рака мочевого пузыря

  • Устранение воздействия на организм канцерогенных веществ
  • Отказ от курения
  • Своевременное лечение мочеполовых инфекций
  • Проведение УЗИ мочеполовой системы, общий анализ мочи
  • Своевременное обследование и лечение у врача уролога при первых признаках нарушения функции мочевыводящей системы

Главное для Вас:

Не ленитесь ОДИН раз в год тратить ОДИН день (в хорошей клинике) и проходить КАЧЕСТВЕННОЕ диспансерное обследование, обязательно включающее в себя УЗИ наполненного мочевого пузыря и анализ мочи.

Если вы вдруг заметите примесь крови в моче – обязательно обратитесь за консультацией к грамотному урологу, имеющему возможность и, главное, желание выяснить причину этого эпизода.

Соблюдение вышесказанного с высокой степенью вероятности позволит вам избежать таких «новостей» как запущенный рак вашего мочевого пузыря.

Применение анти-PD-L1 моноклонального антитела атезолизумаба во второй линии терапии распространенного уротелиального рака мочевого пузыря

В статье рассмотрен клинический случай успешного применения атезолизумаба во второй линии терапии у пациента с метастатической уротелиальной карциномой при прогрессировании на фоне цисплатин-содержащей химиотерапии.

В последние годы в изучении рака мочевого пузыря произошел существенный прорыв: выявлены новые молекулярно-генетические подтипы опухоли, изучена экспрессия всего генома и молекулярного профилирования, установлены специфические молекулярные признаки, определяющие прогноз и ответ на конкретные виды лечения.

В лечении уротелиальной карциномы наступила эра иммунотерапии, зарегистрированы новые препараты для эффективного лечения рака мочевого пузыря. 

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) остается одной из актуальных проблем современной онкологии. В 2018 г. в России зарегистрировано 15 083 новых случая РМП, из них 1999 – в Сибирском федеральном округе (СФО), 245 – в Иркутской области.

Несмотря на то что в большинстве случаев на момент установления диагноза у пациентов имела место первая-вторая стадия заболевания (в Иркутской области зарегистрировано 64,4% пациентов с первой стадией, 12,7% – со второй, в СФО – 45,9 и 27,6% соответственно, в России в целом – 51,2 и 27,6% соответственно), показатель одногодичной летальности сохраняется на высоком уровне – 14,4% [1].

Частота заболеваемости среди мужчин в три-четыре раза выше, чем среди женщин. В 2017 г. заболеваемость РМП на 100 тыс. мужского населения РФ составила 19,48, женского – 5,01.

Грубый показатель общей заболеваемости – 11,72 на 100 тыс. населения. Смертность – 4,15 на 100 тыс. населения РФ, в СФО – 4,45 (мужчины – 7,71, женщины – 1,61), Иркутской области – 3,45 на 100 тыс.

населения (мужчины – 6,29, женщины – 1,0) [2].

Рост заболеваемости и неудовлетворительные результаты терапии способствуют увеличению затрат на лечение больных РМП [3]. За последний год появились новые данные о РМП как в экспериментальной медицине, биологии, так и в клинических исследованиях [3].

Особое внимание уделяется молекулярно-биологическим аспектам РМП, выделены молекулярные подтипы. Знание патогенеза каждого из подтипов позволяет выбрать наиболее эффективную тактику лечения [4].

С целью классификации РМП на внутренние подгруппы было проведено исследование экспрессии всего генома и молекулярного профилирования, выявлены специфические молекулярные признаки, определяющие прогноз и ответ на конкретные методы лечения [5–9]. Уротелиальный рак считается наиболее распространенным гистологическим подтипом РМП [10].

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря включает в себя три геномных подтипа (классы 1–3):

  • класс 1: экспрессия генов раннего клеточного цикла. Неинвазивные папиллярные опухоли. Прогноз лучший среди трех классов;
  • класс 2: высокий уровень экспрессии KRT20 (активирует сигнальный путь CIS). Характеризуется эпителиально-мезенхимальным переходом, который связан со стволовыми клетками и мутационными сигналами APOBEC, содержит мутации в TP53 и ERCC2. Худший прогноз среди трех классов;
  • класс 3: экспрессия базальноподобного гена, включающая экспрессию KRT5, KRT15 и CD44.

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП), по мнению большинства исследователей, подразделяется на два основных типа [5, 11]:

1) люминальный:

  • люминально-папиллярный – мутация FGFR3, экспрессия белка KRT20;
  • люминально-инфильтративный – маркеры уротелиальной дифференцировки (GATA3, уроплакин, ERBB2);

2) базальный (кератинизированный). Считается агрессивным и реагирует на неоадъювантную химиотерапию (НАХТ):

  • базально-сквамозный. Характеризуется экспрессией белков CK5/6, CD44, TP63 и EGFR;
  • нейрональный. Характеризуется нейроэндокринной экспрессией генов и высокой пролиферацией.
Читайте также:  Семинома: симптомы, прогноз жизни и лечение яичка

Кроме того, отдельно выделяют подтип МИРМП, ассоциированный с TP53, устойчивый к НАХТ [9].

Люминально-папиллярный и люминально-инфильтративный типы, вероятно, плохо отвечают на НАХТ, и пациенты с этими типами рака должны подвергаться радикальной цистэктомии.

При люминально-папиллярном типе возможен ответ на FGFR3-ингибитор, нейрональный тип должен отвечать на комбинацию химиопрепаратов этопозида/цисплатина при НАХТ, люминально-инфильтративный и базальный типы могут подходить для лечения анти-PD-1/PD-L1-препаратами [3].

Одним из первых представителей класса иммуноонкологических препаратов является атезолизумаб. В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании II фазы IMvigor 210 атезолизумаб продемонстрировал увеличение частоты объективного ответа у больных с высоким уровнем экспрессии PD-L1 [12].

Атезолизумаб рекомендован для применения в монорежиме местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов:

  • в первой линии при невозможности проведения химиотерапии с включением цисплатина при наличии экспрессии PD-L1 ≥ 5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, а также при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
  • при прогрессировании заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии (независимо от уровня экспрессии PD-L1);
  • прогрессировании заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (независимо от уровня экспрессии PD-L1) [13].

Клинический случай

Пациент С., 71 год, в январе 2017 г. заметил появление крови в моче, сразу за медицинской помощью не обратился. Однако с нарастанием гематурии обратился в поликлинику по месту жительства. С подозрением на рак мочевого пузыря направлен в Иркутский областной онкологический диспансер.

  • Выполнено комплексное обсле­дование.
  • При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлена опухоль 25 × 10 × 15 мм по правой боковой стенке мочевого пузыря, неравномерно накапливающая контраст.
  • Согласно результатам эндоскопического исследования мочевого пузыря, в области устья правого мочеточника папиллярная опухоль на широком основании размером 1,5 × 2 см бледно-розового цвета со сгустком крови на поверхности.
  • Выполнено хирургическое лечение в объеме трансуретрального иссечения мочевого пузыря с одновременной внутрипузырной химиотерапией – митомицин 40 мг, экспозиция – 1–2 ч.
  • Патоморфологическое заключение: фрагменты опухоли мочевого пузыря – общий размер до 1,5 см.

При микроскопии обнаружены структуры папиллярной уротелиальной карциномы с участками высоко и умеренно дифференцированного строения, фокальной плоскоэпителиальной дифференцировкой, инвазией в строму. Далее митомицин один раз в неделю интравезикально шесть доз. Пациент находился на диспансерном наблюдении в течение 12 месяцев.

Через 12 месяцев после лечения констатировано увеличение шейных лимфоузлов. Проведено комплексное обследование органов и систем, другой онкопатологии не выявлено.

По данным МРТ малого таза, на уровне крестцово-копчикового перехода после контрастного усиления – очаг накопления контрастного препарата 9 × 6 мм. Вследствие малых размеров и неотчетливой дифференцировки очага при нативном сканировании интерпретация затруднена, не исключен mts-генез (метастазирование).

Выполнена расширенная шейная лимфаденэктомия справа. По данным патоморфологического исследования операционного материала – крупный опухолевый узел с ростом крупноклеточной карциномы с разрывом капсулы и переходом инфильтрации на соседние мышечные структуры с прорастанием в стенку крупного венозного сосуда.

Выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря – мультифокальная биопсия.

При гистологическом исследовании обнаружены структуры папиллярной уротелиальной карциномы G1 с минимальной инвазией в собственную пластинку, здесь же – фрагменты эрозированной слизистой оболочки мочевого пузыря с умеренно выраженной воспалительной инфильтрацией стромы, пролиферацией уротелия, гнездами Бруна. Заключение: рак мочевого пузыря (уротелиальная карцинома). М8120/3 G1 pT1.

  1. Проведено шесть курсов лечебной полихимиотерапии по схеме GemCis (гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно в 1-й, 8-й, 15-й дни, цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день на фоне гипергидратации и антиэметогенной терапии).
  2. Результаты контрольного обследования по окончании лечения показали прогрессирование заболевания.
  3. Цитологически из осадка мочи выделены папиллярные скопления опухолевых элементов уротелиальной карциномы.
  4. По данным патогистологического заключения биоптата опухоли мочевого пузыря, обнаружены структуры неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномы high grade.

МРТ малого таза: на момент исследования – умеренное неравномерное утолщение стенки мочевого пузыря, в большей степени по передне-правой поверхности (до 12–14 мм) с более интенсивным накоплением контраста со стороны слизистой оболочки. Экзофитного компонента на стенках пузыря не выявлено, области устьев правого мочеточника без особенностей.

  • Определен уровень экспрессии PD-L1.
  • Метод исследования – иммуногистохимический.
  • Окрашенных опухолевых клеток: 30%.
  • Окрашенных иммунных клеток: 10% (антитело 22С3).
  • Набор реагентов/система амплификации: PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.
  • Результат: в исследуемом образце выявлена экспрессия PD-L1.
  • План лечения утвержден консилиумом врачей Иркутского областного онкологического диспансера в соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации онкологов России: иммунотерапия – атезолизумаб 1200 мг каждые три недели с оценкой эффекта после каждых трех введений.

На контрольном обследовании после шести введений (МРТ малого таза) достигнут частичный ответ за счет уменьшения инфильтрации стенки мочевого пузыря. Данные цистоскопии: на правой боковой стенке утолщение на протяжении 1 см. По сравнению с предыдущими результатами исследования отмечалась положительная динамика.

На текущий момент проведено 12 циклов иммунотерпии атезолизумабом. Переносимость удовлетворительная. Нежелательных лекарственных явлений не зарегистрировано.

Обсуждение

Атезолизумаб – IgG1, моноклональное антитело к PD-L1, экспрессируемым на клетках опухоли и на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках. PD-L1 взаимодействует с PD-1 и B7.1 на поверхности Т-клеток, в результате чего их активность подавляется. Атезолизумаб блокирует это взаимодействие, активируя Т-клетки.

В результате восстанавливается их способность эффективно бороться со злокачественными клетками [12].

Кроме того, атезолизумаб не нарушает взаимодействие PD-L2 (в клетках нормальной ткани) с PD-1 (на Т-клетках), что может способствовать сохранению иммунного гомеостаза в нормальной ткани и предотвращению аутоиммунных реакций [14–19].

Анти-PD-1/PD-L1-антитела – новый класс препаратов, воздействующих на иммунные контрольные точки.

PD-L1 – трансмембранный белок, лиганд к рецептору PD-1, при связывании с рецептором PD-1 на цитотоксических лимфоцитах блокирует их цитотоксическую активность.

В норме участвует в физиологическом механизме подавления аутоиммунных реакций. При экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками данный лиганд участвует в механизмах ускользания опухоли от иммунного контроля [20].

Согласно полученным данным, риск развития нежелательных явлений ≥ 3-й степени на терапии ингибиторами PD-1 на 58% выше, чем при использовании ингибиторов PD-L1 [21]. Это может свидетельствовать о более высокой безопасности ингибиторов PD-L1.

В рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования II фазы IMvigor 210 пациенты с метастатической уротелиальной карциномой были разделены на две когорты.

Первую когорту составили пациенты, не получавшие ранее терапию препаратами платины, чаще по причине почечной недостаточности (противопоказание к проведению терапии цисплатином). Во вторую когорту вошли пациенты с прогрессированием заболевания на фоне платиносодержащей химиотерапии или в течение года после ее проведения.

Больные получали атезоли­зумаб 1200 мг внутривенно один раз в 21 день. Частота объективного ответа в популяции PD-L1+ составила 28% [22], частота контроля заболевания – 34% [23].

При медиане наблюдения 29,3 месяца у 67% пациентов сохранялся ответ на терапию [22].

Согласно данным исследования IMvigor 210, наиболее частыми нежелательными явлениями при использовании атезолизумаба были усталость, диарея, зуд.

В рандомизированном исследовании III фазы IMvigor 211 (NCT02302807) атезолизумаб сравнивали с различными режимами химиотерапии. По итогам проведенного исследования не удалось достичь увеличения общей выживаемости на терапии атезолизумабом по сравнению с химиотерапией [24].

В крупнейшем проспективном международном многоцентровом исследовании IIIb фазы SAUL изучали безопасность и эффективность атезолизумаба при метастатическом и местнораспространенном уротелиальном раке у 997 пациентов во второй линии терапии.

В исследование входила более широкая популяция пациентов с неблагоприятными факторами прогноза: почечная недостаточность (клиренс креатинина ≥ 15 мл/мин), тяжелое общее состояние по ECOG (2 балла и более), метастазы в центральной нервной системе, аутоиммунные заболевания и т.д., которая максимально соответствует реальной клинической практике.

Медиана общей выживаемости составила 8,7 месяца, контроль заболевания был достигнут в 40% случаев [25].

В Иркутском областном онкологическом диспансере с 2018 г. уровень экспрессии PD-L1 определяют иммуногистохимическим методом.

Оценка осуществляется путем подсчета соотношения опухолевых клеток с позитивным окрашиванием мембраны к общему количеству опухолевых клеток (TPS – tumor proportion score). Результат выражается в процентах – от 0 до 100.

Используется диагностический набор для определения экспрессии PD-L1 производства Dako – PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Тестирование проводится на платформе Dako Autostainer Link 48 [24].

Читайте также:  Саркома мягких тканей: фото начальной стадии, симптомы, прогноз и лечение

Для определения необходим биопсийный материал опухоли, фиксированный в формалине и залитый в парафин. В зависимости от количества окрашенных клеток выделяют две группы: с отрицательной экспрессией PD-L1 (< 1%) и положительной (> 1%), в том числе с выраженной (≥ 50%).

Определение уровня экспрессии PD-L1 у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой необходимо только в первой линии. Во второй линии терапии определение экспрессии не является обязательным, поскольку преимущество от терапии было продемонстрировано в общей популяции пациентов.

Выводы

Более глубокое изучение сложных механизмов опухолевой иммунологии приводит к выделению новых молекулярных подтипов опухоли, новых подходов к лечению онкологических заболеваний, появлению новых опций лекарственной терапии.

В последние годы широкое применение получают ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ниволумаб, атезолизумаб, пембролизумаб.

Моноклональные антитела к PD-1/PD-L1 показали схожую эффективность и безопасность во всех подгруппах пациентов с уротелиальной карциномой, в том числе с неблагоприятным прогнозом.

Благодаря иммуноонкологическим препаратам лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим РМП стало более эффективным. Использование собственной иммунной системы макроорганизма в борьбе с опухолью оказалось эффективной стратегией.

Однако, несмотря на современные достижения, невозможно предсказать, какие пациенты получат максимальную выгоду от использования блокаторов иммунных контрольных точек.

Актуальным остается поиск прогностических маркеров для иммунотерапии, изучение новых комбинаций препаратов, проведение дальнейших рандомизированных исследований [26].

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атезолизумаб, рак мочевого пузыря, химиотерапия

Лечение рака мочевого пузыря в Германии

Рак мочевого пузыря обычно в подавляющем числе случаев представляет собой переходно-клеточную (уротелиальную) карциному.

Пациенты отмечают гематурию или императивные позывы к мочеиспусканию (учащенное мочеиспускание и/или срочные позывы).

При нарастании симптоматики дальнейшая обструкция мочевыводящих путей может вызвать боль. Диагностика осуществляется посредством цистоскопии и биопсии опухоли.

Лечение заключается в:

  • фульгурации;
  • трансуретральной резекции;
  • внутрипузырных инстилляциях;
  • радикальном хирургическом лечении;
  • химиотерапии или комбинации этих методов.

Рак мочевого пузыря занимает 4-е место по частоте встречаемости у мужчин и реже встречается у женщин; соотношение частоты мужчины : женщины составляет около 3:1. Рак мочевого пузыря чаще встречается у европеоидов, чем у афроамериканцев; его частота увеличивается с возрастом.

Виды рака мочевого пузыря включают:

  • переходно-клеточная карцинома (уротелиальная карцинома), которая составляет более 90% всех случаев (большинство опухолей являются папиллярными, имеют тенденцию к поверхностной локализации, высокой степени дифференцировки и экзофитному росту; плоские опухоли являются более коварными, склонными к более ранней инвазии и метастазированию);
  • плоскоклеточный рак встречается реже, обычно у пациентов с паразитарной инвазией мочевого пузыря или хроническим раздражением слизистой;
  • аденокарцинома, которая может быть первичной опухолью или в более редких случаях — метастазом рака кишечника; необходимо исключать метастатический процесс.

У более 40% больных опухоли возникают вновь в том же или другом месте слизистой мочевого пузыря, особенно если опухоли крупные, низкодифференцированные или имеют множественный рост. Рак мочевого пузыря обычно метастазирует в лимфатические узлы, легкие, печень и кости. Экспрессия мутаций опухолевого гена p53 может быть связана с прогрессированием опухоли.

Карцинома in situ в мочевом пузыре является высокозлокачественной, но неинвазивной и обычно множественной, она склонна к рецидивированию.

Клинические проявления

У большинства пациентов заболевание проявлаэтся гематурией без видимой причины. У некоторых больных заболевание начинается с анемии, гематурию обнаруживают в ходе обследования.

Также в дебюте заболевания типичная симптоматика при мочеиспускании (дизурии, жжение, поллакиурия / учащенное мочеиспускание) и пиурия / наличие гноя в моче.

Боль в области таза встречается при поздних стадиях рака, когда образование в тазу уже можно отчетливо пропальпировать.

Диагностика

  • цистоскопия с биопсией;
  • цитологическое исследование мочи.

Рак мочевого пузыря обычно можно заподозрить клинически с помощью цитологического анализа мочи, при котором иногда выявляют злокачественные клетки.

Первоначально проводятся цистоскопия и биопсия патологических очагов, т.к. эти исследования необходимы, даже если цитологический анализ мочи отрицательный. Методы выявления антигенов в моче не рекомендуются для рутинной диагностики.

Они используются при подозрении на наличие раковой опухоли, но результаты цитологии отрицательны.

При начальных стадиях опухолевого процесса (стадия Т1 или более поверхностные опухоли), составляющих до 70–80% случаев, достаточной для определения стадии является цистоскопия с биопсией.

Но если биопсия показывает более инвазивный характер опухоли, чем поверхностная плоская опухоль, то показана дополнительная биопсия, включая биопсию мышечной ткани.

При выявлении мышечной инвазии опухоли (стадия Т2 и выше), назначают КТ брюшной полости и малого таза и рентгенографию грудной клетки для определения местной распространенности опухоли и исключения метастазов.

Пациентам с инвазивными опухолями проводится бимануальное исследование (пальцевое ректальное исследование у мужчин, прямокишечно-влагалищное исследование у женщин) во время анестезии при выполнении цистоскопии с биопсией. Используется стандартная система стадирования TNM (опухоль, лимфатические узлы, метастазы).

Лечение

  • трансуретральная резекция (ТУР) опухоли и внутрипузырная терапия (при поверхностном раке);
  • цистэктомия (при инвазивном раке);
  • поверхностный рак.

Поверхностные опухоли могут быть полностью удалены путем трансуретральной резекции или коагуляции. Курс химиотерапии, например, митомицин С, могут уменьшить риск рецидива.

При карциноме in situ и других низкодифференцированных поверхностных переходно-клеточных опухолях иммунотерапия (например, внутрипузырной бациллой Кальметта-Герена / БЦЖ) после трансуретральной резекции обычно более эффективна, чем инстилляции химиотерапевтических препаратов.

Инстилляции могут назначаться с интервалом от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц в течение 1−2 лет.

Инвазивный рак

При опухолях, которые прорастают в мышечный слой оболочки (т.е. стадии Т2 и выше) обычно требуется радикальная цистэктомия (полное удаление мочевого пузыря и соседних органов) с последующим отведением мочи; резекция мочевого пузыря возможна менее чем у 5% больных.

У больных с местнораспространенными опухолями цистэктомия все чаще выполняется после неоадъювантной химиотерапии. Расширенная лимфаденэктомия во время операции может увеличить выживаемость. Отведение мочи обычно включает ее перенаправление через тонкокишечный резервуар в уростому на поверхности живота и сбор в наружный мочеприемник.

Альтернативные методы, такие как создание ортотопического артифициального мочевого пузыря или отведение мочи с образованием кожной стомы, становятся более распространенными и подходят многим пациентам. В обоих случаях внутренний резервуар создается из фрагмента тонкой кишки. В случае ортотопического неоцистита, резервуар соединяется с уретрой.

Пациенты опорожняют резервуар путем расслабления тазовых мышц и увеличения внутрибрюшного давления таким образом, чтобы моча проходила по уретре наиболее естественным путем. Большинство пациентов удерживают мочу в течение дня, но некоторое недержание может отмечаться ночью.

При континентных способах отведения резервуар соединяется с удерживающей стомой на брюшной стенке. Пациенты опорожняют резервуар путем самостоятельной катетеризации через одинаковые промежутки времени в течение дня.

Протоколы, которые сочетают в себе химиотерапию и лучевую терапию, позволяют сохранить мочевой пузырь и могут предназначаться для некоторых пожилых пациентов или тех, кто отказывается от радикальных хирургических методов. Эти протоколы могут обеспечить 5-летнюю выживаемость 20–40%.

Пациентов необходимо повторно обследовать каждые 3–6 мес на предмет прогрессирования или рецидивирования заболевания.

Метастатический или рецидивный рак

Метастатические опухоли требуют химиотерапии, которая часто оказывается эффективной, но редко приводит к излечению, за исключением случаев, когда метастазы ограничены лимфатическими узлами. Комбинированная химиотерапия может продлить жизнь больным с метастатическими опухолями.

Лечение рецидивного рака зависит от клинической стадии, места рецидивирования и предыдущего лечения. Рецидив после трансуретральной резекции поверхностных опухолей обычно лечат путем повторной резекции или коагуляции.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector