Лимфома ходжкина: симптомы, стадии, лечение, прогноз жизни и рекомендации

Мария ПРОКОПЕНКО, фото Руслана КАНЮКИ, «День»

5 октября, 2017 — 11:16

В отделении онкогематологии Национального института рака, ожидая Ирину Анатолиевну, изучаем распорядок дня пациентов. В семь — подъем, почти весь день — выполнение врачебных назначений, отход ко сну в десять вечера.

Красок в больничные будни добавляет выставка картин и художественной фотографии, созданных теми, кто поборол болезнь.

«Несколько наших пациентов после выздоровления начали писать картины и выставляют свои работы в Украине и даже за рубежом», — говорит Ирина КРЯЧЕК, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов НИР, доктор медицинских наук, профессор.

В советское время существовал приказ, согласно которому рекомендовалось прерывать беременность всем, у кого нашли рак. Как объясняет Ирина Анатолиевна, когда у пациентки на сносях диагностировали онкологию, ее немедленно отправляли на прерывание беременности.

Сейчас ситуация в мире изменилась, и новейшие разработки понемногу доходят до Украины. Сегодня в Национальном институте рака промотируют подход, когда беременная пациентка с лимфомой (тип злокачественных опухолей, которые возникают из лимфоцитов) может родить.

Для этого в НИР развивают собственные разработки, которые базируются на зарубежном опыте. Собственно, с пани Ириной мы общаемся незадолго до международной конференции, посвященной современным подходам к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, — она проходит в учреждении 5—6 октября.

Ирина Крячек рассказала «Дню» о том, почему лимфома — не повод ставить крест на жизни, своей и своих детей, а также о диагностировании и лечении болезни в Украине и мире.

«ЖЕНЩИНА С ЛИМФОМОЙ МОЖЕТ РОЖАТЬ»

— Ирина Анатолиевна, кому обычно диагностируют лимфому? Почему этот вопрос актуален для беременных?

— Если говорим о лимфоме Ходжкина, есть два пика заболеваемости: один — у лиц в возрасте до 30 лет, другой — у людей старше 60 лет. Молодая женщина может забеременеть во время постановки диагноза «лимфома» или уже имея это заболевание. Заболевание лимфомой и беременность могут случиться одновременно, но беременные не болеют лимфомой чаще других.

Вообще заболеваемость лимфомой Ходжкина в Украине составляет 2,6 человека на 100 000 населения, неходжкинскими формами болезни — около четырех случаев на 100 000 населения. Эти показатели сопоставимы с мировыми.

Когда диагностируются лимфома и беременность, это очень сложная клиническая ситуация, которую нужно решать с участием многих специалистов: гематолога или онколога, которые лечат лимфому, акушера-гинеколога. В первую очередь нужно ответить на вопрос, можно ли сохранить беременность у пациентки с лимфомой.

До последнего времени украинские врачи часто говорили таким женщинам, что беременность нужно быстро прервать. В последние годы ситуация в мире изменилась. Проведено много исследований, как дать пациентке доносить ребенка или лечить его от лимфомы во время беременности.

Специалисты доказали, что детки, которые родились даже от женщин, которые во время беременности получали химиотерапию, являются здоровыми, развиваются умственно и физически так, как их одногодки, рожденные от женщин без лимфомы.

Единственное, роды могут быть немного сложнее, а родившийся ребенок может иметь несколько меньшую массу тела — однако этот показатель быстро выравнивается, и дальше малыш развивается нормально.

Лимфома Ходжкина: симптомы, стадии, лечение, прогноз жизни и рекомендации

В нашем отделении промотируется идея, что женщина с лимфомой может родить здорового ребенка. Когда мы диагностируем эту болезнь у беременной женщины, прежде всего определяем, насколько данная лимфома агрессивная. Мы знаем о существовании около ста вариантов лимфом, каждый — как отдельное заболевание.

Некоторые виды лимфомы имеют доброкачественное течение, женщина может подождать девять месяцев и начинать химиотерапевтическое лечение после того, как родит ребенка. Часть лимфом являются очень агрессивными. Если женщина имеет такую форму болезни, ей срочно нужно проводить мощную химиотерапию, которая может негативно повлиять на развитие ребенка.

Это случай, когда даже мы рекомендуем прерывать беременность. И есть категория больных с лимфомой средней агрессивности. Тогда мы тщательным образом наблюдаем за ходом заболевания, каждые две недели осматриваем пациентку. Если заболевание прогрессирует, придется начинать химиотерапию. Но даже здесь есть несколько вариантов.

Химиотерапия может быть более или менее агрессивной, и мы знаем, какие схемы химиотерапии можно применять у беременных. Это может быть как монохимиотерапия, то есть лечение с помощью одного препарата, так и полихимиотерапия, но с применением препаратов, которые не навредят ребенку.

Параллельно наблюдается беременность, то, как проходит развитие плода. Женщина может родить самостоятельно или с помощью кесарева сечения.

«МЫ БОРЕМСЯ ЗА КАЖДОГО РЕБЕНКА»

— Как роды влияют на лечение?

— Как правило, мы определяем срок родов. Чаще это кесарево сечение, потому что так мы можем спланировать рождение ребенка. И, конечно, мы планируем все так, чтобы это произошло в промежутках между химиотерапией.

Мы знаем, что нужно очень внимательно отнестись к этим родам. Есть медицинские нюансы, на которые нужно обращать внимание специалисту.

— Насколько в Украине распространены методики, когда при лимфоме можно не прерывать беременность?

— Для нашей страны это относительно ново. Даже сегодня случаются ситуации, когда к нам на консультацию приезжают женщины, которым по месту жительства рекомендовали прервать беременность. В таких обстоятельствах в 90% случаев мы отменяем эту рекомендацию и начинаем наблюдать эту женщину. Как правило, все завершается хорошо.

Вообще в НИР этим направлением занимаются около десяти лет. За это время только те женщины, которые получали лечение у нас, родили 40 детей — это наша радость. В целом таких женщин намного больше.

Сейчас мы часто говорим о новых подходах в лечении, проводим конференции на тему лимфом и беременности.

Мы тесно сотрудничаем со специалистами Института педиатрии, акушерства и гинекологии Национальной академии медицинских наук, с профессором Владимиром Медведем. Очень пропагандируем идею, что каждая женщина с лимфомой имеет право на беременность.

Однако, конечно, это сложная ситуация. Все равно не всем таким пациенткам можно рожать во время лечения, но мы боремся за каждого ребенка.

Опасные «травки»

— Каков уровень излечиваемости от лимфомы в Украине?

— Сегодня результаты лечения лимфом в Украине и мире намного улучшились. В целом в Украине результаты лечения, которые определяются по показателю пятилетней выживаемости, на 20—25% хуже мировых. Но в нашем Институте эти показатели сопоставимы с мировыми.

Если мы говорим о лимфоме Ходжкина, то это полное излечение в 90% случаев. Если речь идет о неходжкинских формах — по последним данным, это около 70% пациентов. Мы лечим лимфому по мировым стандартам, и результаты лечения такие, как в ведущих странах мира.

— Что нужно понимать под термином «полное излечение»? Человек проходит химиотерапию и потом живет обычной жизнью?

— Базовое лечение лимфомы — химиотерапия или химиоиммунотерапия. В некоторых случаях после завершения такого лечения мы еще проводим лучевую терапию. Например, когда речь идет о ранних стадиях лимфомы Ходжкина или когда есть остаточная опухолевая масса при неходжкинских лимфомах.

После завершения лечения пациент переходит под наблюдение. Мы наблюдаем за ним первый год — каждые три месяца, со второго года — каждые шесть месяцев, в дальнейшем — раз в году. Во всем мире 20—30% больных могут иметь рецидив заболевания, который тоже лечится. Пациенты находятся под нашим наблюдением до десяти лет.

— На какой стадии, как правило, диагностируют лимфому? Ведь в Украине люди нередко обращаются к медикам очень поздно, когда лечить то или иное заболевание в лучшем случае значительно сложнее.

— Действительно, эффективность лечения лимфомы напрямую зависит от стадии заболевания. Излечиваемость лимфомы Ходжкина на первой-второй стадиях составляет 98%. На четвертой стадии выживаемость составляет всего 30%. Ситуация с неходжкинскими лимфомами варьирует в зависимости от вида болезни. Но в целом чем раньше мы диагностируем лимфому, тем лучше результаты лечения.

Бывает, человек заподозрил у себя лимфому, нашел лимфатический узел как какое-то образование в теле и боится пойти к врачу, потому что ему страшно услышать тяжелый диагноз. Такое случается во всем мире, но в Украине, думаю, этих случаев несколько больше.

Человек боится иметь дело с реалиями, не обращается к специалистам, а идет к представителям нетрадиционной медицины.

У нас есть много показательных случаев, когда людям ставят диагноз на первой или второй стадии лимфомы, они не доверяют традиционной медицине и пробуют до десятка разных методик: антигельминтное лечение, керосин, травы и т.п.

Через год эти пациенты возвращаются к нам с четвертой стадией заболевания. Лечить такую стадию намного тяжелее, потому что обычно речь идет об общей интоксикации организма, на фоне основного заболевания возникают осложнения.

Лимфома Ходжкина: симптомы, стадии, лечение, прогноз жизни и рекомендации

К тому же, альтернативные методы лечения, как правило, не являются безопасными. Многие люди употребляют такие травы, как болиголов, чистотел, омелу, которые представляют собой яд.

После такого «лечения» человек приходит к нам, мы начинаем химиотерапию, и токсичное действие тех ядов налагается на токсичное действие нашего лечения.

Химиотерапия излечивает заболевание, но имеет побочные действия — и мы знаем, как предотвратить это влияние. А если человек получил много яда до того, может быть много осложнений.

Поэтому всем нашим пациентам мы советуем не терять время. Когда есть подозрение на заболевание, лучше вместе с врачом побороть страх и иметь дело с реальностью.

Диагноз ставят только после биопсии

— Что можно назвать симптомами лимфомы?

— Какого-то специфического признака, характерного для лимфомы, нет. Но чаще всего это увеличение лимфатического узла где-нибудь. На шее, под руками, в паху. Это то, что человек может заметить.

Как правило, нужно обращать внимание на это, когда лимфатический узел увеличен длительное время без признаков инфекционного заболевания. Потому что, напомню, лимфатические узлы создают барьер между инфекцией и нашим организмом.

Поэтому нормально, когда лимфатический узел увеличивается, если человек имеет инфекционное заболевание, например ангину.

При лимфоме есть увеличение лимфатического узла без признаков инфекционного заболевания. Или это увеличение появляется при инфекционной болезни, а после выздоровления не исчезает.

Размеры — более сантиметра-полутора, и новое образование не рассасывается, а даже увеличивается. Это первая ситуация, когда нужно немедленно обратиться к врачу. Специалист рассмотрит разные варианты.

Возможно, это воспалительный процесс в лимфатическом узле, но, возможно, возникнет подозрение на лимфому, и человека отправят на биопсию.

Диагноз «лимфома» ставится только после биопсии, когда хирургическим методом изымают лимфатический узел и врач-патолог изучает его под микроскопом.

Лимфома достаточно часто локализуется в средостении. Больной чувствует это как одышку, немотивированный кашель.

При наличии в грудной клетке большой опухолевой массы появляется венозная сетка на передней стенке грудной клетки, человеку трудно дышать.

Достаточно часто мы диагностируем опухоль в средостении после того, как больной прошел профилактический осмотр, по результатам флюорографии, которую нужно делать раз в году.

Когда лимфома есть в брюшной полости, может быть дискомфорт в животе. Нередко определенные виды лимфомы протекают с увеличением селезенки. Тогда человек чувствует дискомфорт и тяжесть в левом подреберье.

Из симптомов, также характерных для лимфомы, — так называемые симптомы интоксикации. Это уменьшение веса тела более чем на 10% за последние шесть месяцев без видимой причины. Другой симптом — немотивированное повышение температуры выше 38?С.

Читайте также:  Ангиома головного мозга: лечение, удаление, прогноз жизни и последствия

То есть когда нет инфекции и ежедневно поднимается температура — как правило, вечером. Третье — сильная ночная потливость, тоже без видимой причины, когда больной просыпается, а у него мокрые подушка, футболка, простыня.

Это патологические симптомы, которые могут указать, что человек, возможно, имеет лимфому.

Освоение трансплантации

— Хватает ли у Института мощностей помогать всем, кто обращается с подозрением на лимфому?

— Больные лимфомами в Национальном институте рака лечатся в отделении онкогематологии, которое имеет 60 коек. Принимаем на лечение до тысячи больных в год.

Это намного меньше, чем во всей Украине — в целом пациентов с лимфомами в стране насчитывается до 40 000. Но также мы оказываем мощную консультативную помощь.

Консультируем свыше 20 000 людей в год, помогаем с диагностикой, даем рекомендации, которые пациенты выполняют по месту жительства.

К нам направляют сложные случаи — людей с рецидивами болезни, с рефрактерным первичным течением, то есть когда пациенты нуждаются не в стандартной, а более интенсивной и более сложной терапии.

— Относительно платы за лечение — на какую помощь государства может рассчитывать пациент?

— Длительное время в Украине существовала программа «Онкология», которая завершилась в 2016 году. Однако государство финансирует определенную часть расходов на закупку и закупает препараты для лечения онкобольных. Но, к сожалению, это финансирование покрывает не более чем 20-30% от потребности. Поэтому финансовый груз ложится и на плечи пациентов.

Наш Институт в настоящий момент в хорошей ситуации, мы достаточно хорошо обеспечены лекарствами. Сейчас у нас есть почти все препараты для лечения лимфомы. Но в целом, если брать потребности в этих препаратах на год, мы не можем обеспечить всех пациентов.

— Какие новые методики внедряются в НИР?

— Последнее наше новшество — в 2016 году на базе Института мы начали применять такой метод лечения, как аутологичная трансплантация ствольных клеток. Полное название методики — высокодозовая химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками.

При ее использовании у больного берут его клетки, проводят мощную химиотерапию и возвращают клетки в организм. До 2016 года единственным учреждением, которое использовало этот метод лечения для взрослых больных, был Киевский центр трансплантации костного мозга.

Потребность в аутологичных трансплантациях в Украине составляет до 2000 таких операций в год, а мощности этого заведения обеспечивали до 5% этой потребности, то есть там делали около 100 трансплантаций в год. НИР стал вторым центром, который этим занимается.

В конце 2016 года мы сделали шесть аутологичных трансплантаций и сейчас активно развиваем это направление, наши инициативы поддерживает Министерство здравоохранения.

Также планируем, что в 2018 году начнем делать в Институте аллогенную трансплантацию. Это трансплантация от донора, такая процедура намного сложнее. В мире этот метод широко используют при лечении гематологических заболеваний, в частности лимфом. Украина пока немного отстает. Надеемся, что благодаря нашим усилиям и при поддержке Минздрава начнем аллогенную трансплантацию и в Украине.

Феномен бывших пациентов

— Пани Ирина, вы поддерживаете связь с бывшими пациентами, помимо того, что касается медицинских наблюдений?

— Иногда пациенты приходят порадовать нас своими детками или просто хорошими новостями. Многие люди, которые завершили лечение лимфомы, открывают для себя новую жизнь.

Кое-кто из них даже говорил, что если бы мог повернуть свою жизнь назад, то, наверное, хотел бы прожить ее так, как прожил, — то есть победить лимфому и начать все заново.

Потому что в этой жизни девушки родили деток, открыли в себе новые таланты. Для меня это феномен, который не могу объяснить.

Одна наша пациентка после завершения лечения лимфомы открыла студию гармоничного развития. Там каждый может научиться рисовать, фотографировать, лепить, выучить язык — студия имеет около десяти направлений по творческому развитию.

А один наш бывший пациент привозит медали, которые получает за участие в марафонах и полумарафонах. Кто-то занимается триатлоном, кто-то — другим спортом. Наши бывшие пациенты становятся успешными и говорят, что если бы не лимфома, они бы, наверное, и не пробовали новое: сидели бы на диване и ждали неизвестно чего.

Поэтому жизнь после лимфомы продолжается, а во многих случаях даже начинается заново.

Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома)

Лимфогранулематоз (ЛГМ, болезнь Ходжкина, лимфома Ходжкина) – заболевание лимфатической системы, особый тип лимфомы, то есть злокачественного заболевания, где опухолевая ткань возникает из лимфоцитов.

Для ЛГМ характерно прежде всего опухолевое поражение лимфатических узлов с постепенным распространением заболевания от одной группы лимфоузлов к другой.

Могут поражаться также другие органы, прежде всего селезенка, а также печень, легкие, кишечник, костный мозг и т.п.

Отличительной чертой ЛГМ по сравнению с другими лимфомами является присутствие в пораженных болезнью лимфоузлах особого типа клеток, называемых клетками Березовского-Штернберга-Рид. Это гигантские клетки, возникшие из B-лимфоцитов.

В зависимости от распространенности процесса различают четыре стадии ЛГМ.

  • Стадия I – вовлечены лимфоузлы только одной области или один орган вне лимфоузлов.
  • Стадия II – вовлечены лимфоузлы в двух или более областях с одной стороны диафрагмы или одна группа лимфоузлов и один орган также с одной стороны диафрагмы.
  • Стадия III – вовлечены лимфоузлы с обеих сторон диафрагмы; возможно также поражение селезенки и других органов вне лимфоузлов.
  • Стадия IV – наблюдается распространенное поражение одного или более внутренних органов – таких как печень, костный мозг, легкие, кишечник; оно может сопровождаться или не сопровождаться поражением лимфоузлов.

В обозначении стадии заболевания могут использоваться также дополнительные символы: А (системные клинические симптомы отсутствуют), В (присутствуют), E (вовлечены не только лимфоузлы, но и другие органы), S (вовлечена селезенка).

Различают несколько гистологических вариантов ЛГМ: с нодулярным склерозом (40-50% всех случаев ЛГМ), смешанноклеточный (около 30% всех случаев ЛГМ), с лимфоидным преобладанием и с истощением лимфоидной ткани (редкие варианты).

Частота встречаемости, факторы риска

ЛГМ имеет два возрастных пика заболеваемости: один в молодом возрасте (15-35 лет), второй в пожилом. ЛГМ встречается в среднем с частотой около 1 случая на 25 тысяч населения в год, при этом дети и подростки составляют около 10-15% заболевших, а у детей дошкольного возраста болезнь встречается редко. Мужчины болеют несколько чаще женщин.

Факторы, влияющие на риск заболевания ЛГМ, постоянно изучаются. Могут играть роль как генетическая предрасположенность, так и некоторые вирусные инфекции. Так, считается, что риск развития ЛГМ повышен у людей, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр (широко распространенным вирусом из группы герпетических вирусов). Риск развития ЛГМ увеличивается при иммунодефицитных состояниях, включая СПИД.

Признаки и симптомы

При ЛГМ наблюдается безболезненное увеличение лимфатических узлов – чаще всего шейных и надключичных, лимфоузлов грудной полости (области средостения), порой подмышечных, паховых и лимфоузлов брюшной полости. Это самый характерный симптом болезни. Взрослые больные иногда отмечают, что увеличенные лимфоузлы становятся болезненными после приема алкоголя.

Важными симптомами являются ночная потливость, повышение температуры и снижение веса. Наличие этих «системных» симптомов отражается буквой «В» в обозначении стадии болезни и играет роль в оценке активности опухоли.

Среди других возможных симптомов можно назвать утомляемость, увеличение печени и/или селезенки, боли в спине, кожный зуд. Из-за увеличенных лимфоузлов грудной полости могут возникнуть затрудненное дыхание, кашель.

По мере развития опухолевого процесса самочувствие больного ухудшается. На поздних стадиях развития болезни может наблюдаться желтуха, если опухоль распространилась в печень и перекрывает желчные протоки. Могут возникать отеки лица, шеи и рук (так называемый синдром сдавления верхней полой вены), отеки ног.

Диагностика

Чтобы отличить ЛГМ от других онкологических и неонкологических заболеваний, необходимо провести исследование опухоли – увеличенного лимфатического узла или очага в других тканях тела.

Для этого производят его хирургическое удаление или биопсию с микроскопическим и иммуногистохимическим исследованием образца.

Обнаружение клеток Березовского-Штернберга-Рид (крупных клеток особого вида, специфичных для ЛГМ) и их предшественников (клеток Ходжкина) является важным признаком ЛГМ; эти опухолевые клетки окружены другими клетками – лимфоцитами, эозинофилами и др.

Для обнаружения конкретных пораженных опухолью участков – лимфатических узлов и/или внутренних органов – используют различные методы визуализации: рентгенографию, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Именно ПЭТ считается самым эффективным тестом для определения стадии ЛГМ и оценки ответа на лечение. Возможны и другие исследования.

Производится костномозговая пункция и/или трепанобиопсия с последующим исследованием образца костного мозга, чтобы понять, поражен ли болезнью этот орган.

Лечение

Лечение ЛГМ основано на сочетании химиотерапии и облучения. Выбор конкретной терапии зависит от варианта болезни, возраста пациента, стадии (локальное или распространенное поражение организма), сопутствующих заболеваний и других факторов.

В химиотерапии ЛГМ у детей и подростков в России успешно используют протоколы, предложенные немецкими онкогематологами. Эти протоколы позволяют получить высокий процент излечения с минимальными побочными эффектами, что очень важно при этой болезни.

Также могут применяться курсы ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), BEACOPP (блеомицин, этопозид, адриамицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон) и другие химиотерапевтические курсы, количество которых определяют в зависимости от стадии болезни.

За химиотерапией следует лучевая терапия. Дозу облучения определяет врач-онкогематолог в зависимости от стадии заболевания, используемого протокола и облучаемого органа.

При оценке предпочтительности различных протоколов следует учитывать не только их эффективность в лечении основного заболевания, но также токсичность и повышение вероятности возникновения новых (вторичных) онкозаболеваний после терапии. Больные, излечившиеся от ЛГМ, и врачи, их наблюдающие, должны помнить о риске развития вторичных опухолей и о необходимости регулярных осмотров.

В сложных случаях (устойчивость болезни к терапии, рецидивы) может применяться высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией костного мозга. Аллогенная трансплантация используется лишь в редких случаях.

В последние годы у больных ходжкинской лимфомой появились новые шансы. В случае отсутствия ответа на стандартную терапию или рецидива болезни могут использоваться схемы химиотерапии с новейшим препаратом «Адцетрис» (брентуксимаб ведотин) или иммунотерапии с препаратом «Опдиво» (ниволумаб).

Прогноз

ЛГМ относится к числу тех опухолевых заболеваний, которые наиболее эффективно излечиваются на современном уровне развития медицины. Среди молодых пациентов выздоравливают около 90% больных. У пожилых пациентов выживаемость хуже, но в среднем прогноз все равно достаточно хороший. Даже в случае рецидива можно излечивать около половины пациентов.

Читайте также:  Гемангиома позвоночника: лечение, чем опасна, симптомы и удаление

Прогноз, разумеется, зависит также от стадии заболевания: среди пациентов, у которых болезнь была диагностирована на стадиях I-II, доля излечивающихся превышает 90%, тогда как при обнаружении ЛГМ на стадии IV эта доля снижается до 65-70%.

После пятилетней ремиссии болезнь, как правило, считается излеченной.

Однако и после излечения от ЛГМ необходима пожизненная онкологическая настороженность, так как вторичные опухоли иногда развиваются даже через 10-20 лет после окончания лечения.

Могут возникнуть и другие отдаленные последствия – например, кардиомиопатия (поражение миокарда) как следствие химиотерапии. Благодаря разработке новых протоколов вероятность побочных эффектов уменьшается, однако полностью исключить их нельзя.

Лимфомы

Неходжкинские лимфомы

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу злокачественных заболеваний лимфоидной ткани. Около 85-90% НХЛ имеют В-клеточное происхождение.

По характеру течения, степени злокачественности и темпам прогрессирования опухоли, а также в зависимости от ответа на стандартное лечение НХЛ можно условно разделить на индолентные (вялотекущие) и агрессивные.

К индолентным В-клеточным лимфомам относятся: лимфомы из клеток маргинальной зоны, фолликулярная, лимфоплазмацитарная и лимфоцитарная лимфомы. Наиболее распространенными вариантами агрессивных лимфом являются диффузная В-крупноклеточная, мантийноклеточная, первичная медиастинальная, лимфома Беркитта.

Т-клеточные лимфомы встречаются редко, характеризуются большим клиническим разнообразием и имеют в большинстве случаев агрессивное течение.

Клиническая картина зависит от первичной локализации НХЛ и степени ее распространения. Первичный очаг опухолевого роста чаще всего локализуется в периферических (в 40% случаев), медиастинальных и/или забрюшинных лимфатических узлах.

При наличии опухоли в средостении в ряде случаев могут появиться симптомы компрессии верхних дыхательных путей и/или верхней полой вены с развитием одышки, плеврита иили перикардита. По мере распространения опухоли в патологический процесс вовлекаются различные органы и ткани, что определяет разнообразие и специфику клинических проявлений.

Около 25% случаев НХЛ первично развиваются вне лимфатических узлов (селезенки) и тогда они классифицируются как первичные экстранодальные лимфомы. Первоисточник опухолевого роста может локализоваться в любых органах и тканях.

Однако чаще наблюдается первичное поражение желудочно-кишечного тракта, кольца Вальдейера, кости, кожи, мягких тканей, орбиты и придаточного аппарата глаза, центральной нервной системы. Наиболее частой зоной вовлечения при НХЛ является костный мозг.

Симптомы интоксикации (лихорадка выше 38°, проливные ночные поты, потеря веса более, чем на 10% за последние 6 месяцев) отмечаются примерно у половины больных.

      Основными факторами, влияющими на выбор тактики лечения, являются морфоиммунологический вариант лимфомы, определяющий степень ее злокачественности, стадия распространения (ранние или генерализованные), первичная или преимущественная локализация болезни.         Некоторые индолентные (вялотекущие) лимфомы могут не нуждаться в лечении, вместо этого требуют динамического контроля. Этот подход называется  активным наблюдением. Для других лимфом доступны очень эффективные методы лечения, включающих химиотерапию,  локальную лучевую терапию,  трансплантацию стволовых клеток, иммунотерапию и другие виды терапии.

Локальная лучевая терапия, несмотря на ее высокую эффективность, в качестве самостоятельного метода используется редко и обычно применяется в сочетании с химиотерапией. Высокая чувствительность НХЛ к противоопухолевым препаратам и различным их комбинациям обусловила разнообразие существующих схем и режимов.

Серьезным прорывом в лечении неходжкинских В-лимфом стало использование моноклональных анти-CD20 антител (ритуксимаб). «Золотым стандартом» терапии В-клеточных лимфом является иммунохимиотерапия (полихиотерапия + ритуксимаб). Наиболее часто используется схема R-CHOP.

Однако при целом ряде агрессивных лимфом (мантийноклеточной, Беркитта, диффузной В-крупноклеточной высокого риска) у молодых больных применяются интенсифицированные блоковые программы комбинированной химиотерапии с добавлением ритуксимаба. Выбор терапии при рецидивах зависит от морфоиммунологического варианта лимфомы, возраста больных, сроков его развития.

Молодым больным при агрессивных рецидивах следует планировать высокодозную химиотерапию с последующей аутоТГСК. В ряде ситуаций рассматривается возможность выполнения аллогенной трансплантации.

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – это злокачественная опухоль лимфоидной ткани, которая встречается преимущественно у лиц молодого возраста. Состояние больных ЛХ длительное время может оставаться удовлетворительным.

По мере прогрессирования заболевания с вовлечением новых групп лимфатических узлов или при местном распространении опухоли в пределах средостения могут появиться симптомы компрессии органов и структур.

Кроме того, возможно увеличение селезенки, появление симптомов интоксикации (лихорадка выше 38°, проливные ночные поты, потеря веса более чем на 10% от исходного за 6 месяцев). При ЛХ процесс обычно начинается выше диафрагмы. Экстранодальные поражения чаще наблюдаются в легких, плевре, костях, реже печени и костном мозге.

После полного обследования, включающего КТ органов грудной клетки и брюшной полости, позитронно-эмиссионную томографию (выполнение ПЭТ желательно), определяется стадия и прогноз заболевания.

Обычно рассматриваются 3 прогностические группы: ранние стадии с благоприятным прогнозом (I-II стадии без факторов риска); ранние стадии с неблагоприятным прогнозом (I-II стадии с факторами риска); распространенные стадии.

Вся эта информация определяет выбор адекватной программы противоопухолевой терапии и ее объем.

При ранних стадиях заболевания проводится комбинированное лечение: 2-4 курса АБВД с последующей локальной лучевой терапией на зоны исходного поражения в суммарной очаговой дозе 30-36Гр.

При распространенных стадиях чаще используются интенсифицированные программы химиотерапии (ВЕАСОРР-14, ВЕАСОРР-эскалированный) с облучением только зон исходного массивного поражения.

При лимфоме Ходжкина возможно излечение стандартными методами терапии около 80% больных. Учитывая молодой возраст, высокий шанс на долгосрочную выживаемость, основной акцент в лечении делается на уменьшение токсичности и поздних осложнений противоопухолевой терапии, ухудшающих качество жизни больных.

Основные проблемы связаны с развитием вторых опухолей, кардио-васкулярных и пульмональных повреждений, бесплодия.

Пути снижения токсичности предполагают использование результатов ПЭТ для определения показаний к лучевой терапии, снижение лучевой нагрузки до 30Гр, комформное облучение, гормональную защиту яичников и криоконсервацию спермы.

При ранних рецидивах или резистентном течении ЛХ обсуждается высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для этой категории больных рассматривается возможность выполнения аллогенной трансплантации с использованием менее токсичных немиелоаблативных режимов кондиционирования.

В последние годы в арсенале лечебных средств при рецидиве ЛХ появились новые эффективные препараты: брентуксимаб ведотин (конъюгат анти-CD30 моноклонального антитела и цитостатического агента, прицельно направленного на клетки лимфомы Ходжкина), ниволумаб (ингибитор иммунных контрольных точек).

Лимфома Ходжкина: диагноз и лечение

Volker Diehl, Roman K. Thomas, Daniel Re Опубликовано: The LANCET Oncology. Том 5, январь 2004 года.

В последние годы существенно поменялась концепция подхода к лечению болезни Ходжкина.

Это стало возможным благодаря использованию на локальных стадиях комбинированной химиотерапии и облучения вовлеченных областей, а на генерализованных стадиях – удачных комбинаций химиопрепаратов, обеспечивающих высокую частоту полных ремиссий.

Улучшение результатов лечения, кроме того, связано с разработкой эффективных режимов спасения, включающих высокодозную терапию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Немаловажную роль сыграло детальное изучение прогностических факторов, а также осмысление характера и масштаба поздних осложнений химиотерапии.

Диагноз и стадирование

Основа диагноза – биопсия подозрительного лимфоузла. Распространенность болезни сегодня оценивается по классификации Cotswolds, представляющей собой усовершенствованную классификацию Ann Arbor.

В классификацию Cotswolds добавлено несколько дополнительных прогностических признаков (размер опухоли в средостении, наличие других больших очагов поражения и степень распространенности опухоли под диафрагмой). 2/3 больных с ЛХ имеют в дебюте рентгенологические признаки увеличения внутригрудных лимфоузлов.

Понятие большая масса в средостении определено произвольно. Большой считают опухоль, горизонтальный размер которой на рентгеновском снимке в прямой проекции составляет более 1/3 диаметра грудной клетки. Чтобы повысить эффективность стадирования сегодня все чаще применяется PET (ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография).

PET используют и для дифференциального диагноза остаточной опухоли и фибронекротической ткани. Достоверность оценки остаточной опухоли методом PET исследована в нескольких, в основном одноцентровых исследованиях. В группе больных, где PET не показывает остаточной опухоли, рецидивы наблюдаются в 0-15%.

Если PET показывает остаточную опухоль, то рецидивы наблюдаются у 60% больных. Поэтому PET трудно использовать в клинической практике. Если результат PET отрицателен – хорошо. Положительный результат ни о чем не говорит.

Выбор лечения

Прогностические факторы и группы больных

Несмотря на колоссальные усилия по поиску значимых и удобных в практическом отношении факторов прогноза, стадии и В-симптомы остаются двумя главными признаками, по которым производят распределение пациентов на группы и подбирают терапию.

Сравнительно недавно к этим двум группам факторам добавился еще один важный прогностический признак – большая масса опухоли (более 10 см). В настоящее время неблагоприятное значение большой массы опухоли общепринято.

В США в большинстве клиник пациентов лечат в соответствии с традиционным подразделением на локальные стадии (I-IIA или B) и генерализованные стадии (III-IVA или B; I-IIB bulky disease). Прогноз у больных локальными стадиями весьма различен. Поэтому в стадии I-II используют дополнительные прогностические факторы.

Они позволяют подразделить пациентов с локальной болезнью на прогностически разные группы. EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака) и GHSG (Немецкая группа по изучению лимфомы Ходжкина) подразделяют пациентов с локальными стадиями на благоприятную и неблагоприятную группу.

Прогностические факторы на генерализованной стадии болезни

Чтобы решить каким пациентам требуется интенсификация, а каким редукция лечения, была разработана международная прогностическая шкала (International Prognostic Scale, IPS).

Несколько исследовательских групп в настоящее время отрабатывают лечебные стратегии у первичных больных в зависимости от результатов IPS (0-2 против 3-7). Но стратификация пациентов на основе IPS – это все равно экспериментальный подход.

Трехуровневая схема подразделения пациентов на локальную благоприятную, локальную неблагоприятную и генерализованную – хорошо доказанный и надежный способ подбора терапии, адаптированной к риску.

Лечение локальных стадий

Пациенты с благоприятным прогнозом

До недавнего времени благоприятные варианты ЛХ на локальных стадиях лечились лучевой терапией с широкими полями, без химиотерапии.

Однако из за высокой частоты рецидивов (25-30%), высокой частоты отдаленных осложнений (вторичные опухоли и кардиотоксичность) большинство исследовательских групп отказались от лучевой терапии с широкими полями. Предпочтителен комбинированны й подход: короткая химиотерапия (2 курса ABVD) и облучение вовлеченных зон (20-30 Грей).

Маловероятно, что результаты лечения этой группы больных при таком подходе можно каким-то образом улучшить в ближайшее время, потому что результаты великолепны: 10-летняя общая выживаемость составляет около 90%.

Во многих текущих и недавно завершенных исследованиях изучается возможность снижения частоты поздних осложнений без ухудшения результатов. Испытываются разные режимы лучевой терапии и химиотерапии; некоторые группы сравнивают только полихимиотерапию на локальных стадиях с комбинированным лечением (полихимиотерапия + лучевая терапия).

Рекомендацию по лечению

К счастью, смерть от лимфомы Ходжкина у больных локальными стадиями – это редкое событие. Поэтому для оценки промежуточных результатов лечения общую выживаемость использовать нельзя.

Текущие исследования оценивают по безрецидивной выживаемости (кривой времени до наступления первого рецидива), частоте острых и отдаленных осложнений, а также по новым критериям, таким как качество жизни и цена/эффективность.

Заключая, лучевая терапия на локальных стадиях больше не метод выбора в большинстве центров Европы и США. В большинстве случаев применяется комбинация короткой полихимиотерапии и лучевой терапии только на вовлеченные области.

2-4 курса ABVD + облучение вовлеченных зон в дозе 20-30 Грей считается международным золотым стандартом для лечения ранних стадий лимфомы Ходжкина. Будущие исследования покажут, можно ли ограничиться только полихимиотерапией на локальных стадиях.

Локальная стадия + неблагоприятные прогностические признаки

Читайте также:  Мастопатия и беременность: можно ли забеременеть и кормить грудью

Общепризнано, что пациенты с локальной стадией и неблагоприятным прогнозом должны получать комбинированную терапию. Три темы постоянно обсуждаются в этой группе: что делать, если имеется только один фактор риска, оптимальный режим химиотерапии, оптимальный режим лучевой терапии.

В отличие от благоприятной группы больных с локальными стадиями, менее токсичные и менее интенсивные режимы химиотерапии, например, EBVP (эпирубицин, блеомицин, винбластин, преднизолон), в этой группе оказались существенно менее эффективны, чем ABVD. Поэтому ABVD стал стандартом лечения больных с локальными стадиями и неблагоприятными прогностическими факторами.

Тем не менее, на такой терапии 5% прогрессирует во время лечения и 15% больных имеют ранний рецидив, причем многие из них оказываются резистентны к терапии спасения.

Эти факты послужили основой к разработке более интенсивных режимов, таких как BEACOPP и Stanford V, которые испытываются в текущих исследованиях в комбинации с лучевой терапией на вовлеченные области (20-30 Грей).

Сравнение разных режимов лучевой терапии (на вовлеченные области и с широкими полями) показало, что облучения вовлеченных областей вполне достаточно, если оно сочетается с полихимиотерапией. Одна из ключевых проблем лечения пациентов с локальными стадиями и неблагоприятным риском – снижение непосредственной и отдаленной токсичности.

Лучевая терапия вовлеченных областей столь же эффективна, но гораздо менее токсична по сравнению с облучением широкими полями. Нужна ли вообще лучевая терапия в этой группе больных? В настоящее время этот вопрос исследуется Национальным институтом Рака в Канаде.

Пациентов с локальными стадиями и неблагоприятным прогнозом рандомизируют на две ветки: одна получает 2 курса ABVD и облучение широкими полями, вторая 4-6 курсов ABVD без лучевой терапии.

Рекомендации по лечению

Результаты лечения больных с I-II стадиями ЛХ и неблагоприятными прогностическими признаками в последние 30 лет значительно улучшились, в основном благодаря использованию химиотерапии.

4 курса ABVD + 20-30 Грей на вовлеченные области – новый стандарт лечения больных ЛХ с I-II стадией и неблагоприятными прогностическими признаками.

Достаточно ли 4-6 циклов химиотерапии без лучевой терапии – вопрос для будущих исследований.

Генерализованная лимфома Ходжкина

MOPP-ABVD

Несколько десятилетий назад генерализованная лимфома Ходжкина была некурабельна. De Vita и соавт. из национального института рака США удалось вылечить 50% больных с генерализованной лимфомой Ходжкина с помощью комбинации MOPP (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон).

Тот же самый режим с заменой мустаргена на циклофосфан или хлорбутин дает сходную эффективность, но меньшую токсичность. Британская национальная группа по исследованию лимфом в рандомизированном испытании сравнила MOPP со сходным режимом, в котором мустарген был заменен на ломустин, а остальные препараты в тех же дозах.

Достоверных различий в эффективности не было.

Попытки повысить эффективность и снизить токсичность различными модификациями курса MOPP не дали особенного результата: ремиссий не стало больше, наблюдалось несколько меньше непосредственных осложнений со стороны ЖКТ, а также меньше неврологических осложнений.

Несмотря на революционное значение MOPP и MOPP-подобных режимов, у 15-30% больных полных ремиссий достичь не удается, а излечивается около 50% больных. В связи с неудовлетворительными результатами лечения был разработан курс ABVD.

В пробных исследованиях по сравнению MOPP, ABVD и альтернирующей терапии MOPP/ABVD без лучевой терапии показана сходная терапевтическая эффективность ABVD и MOPP/ABVD (не было различий в безрецидивной и общей выживаемости). Недавно были опубликованы результаты этих исследований с 15-летним сроком наблюдения.

Безрецидивная и общая выживаемость для курсов ABVD и MOPP/ABVD составила 45-50% и 65% соответственно. В другом крупном многоцентровом исследовании оценивали эффективность нескольких гибридных режимов.

Было показано, что альтернирующие режимы MOPP/ABV и MOPP/ABVD были сопоставимы по эффективности, тогда как последовательная терапия MOPP-ABVD была хуже. Основное преимущество ABVD в том, что этот режим дает меньше отдаленных осложнений.

Например, MOPP вызывает бесплодие у большинства мужчин и у большинства женщин старше 30 лет. Более того, у больных, получавших MOPP и лучевую терапию, риск развития вторичных острых лейкозов составляет 3%. ABVD вызывает гораздо меньше непосредственных и отдаленных токсических эффектов.

Различия особенно выражены по бесплодию, вторичным лейкозам и миелодисплазиям. Тем не менее, кардиальные и легочные осложнения после 6-8 курсов ABVD наблюдаются нередко, особенно если ABVD сочетается с лучевой терапией. В настоящее время ABVD является общепринятым стандартным режимом, по сравнению с которым оценивают все новые варианты лечения.

Интенсификация химиотерапевтических режимов при генерализованной лимфоме Ходжкина

В начале 90-х годов был предпринят целый ряд исследований по интенсификации химиотерапии генерализованной лимфомы Ходжкина. В большинство протоколов был добавлен новый химиопрепарат этопозид. Второе важное изменение – использование более высоких доз химиопрепаратов (по сравнению с ABVD).

Stanford V был одним из первых режимов такого рода. Stanford V прошел масштабные клинические испытания. Этот режим включает 7 препаратов (мустарген, доксорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, преднизолон и GM-CSF). Курс продолжается 12 недель, препараты вводятся еженедельно.

По завершению химиотерапии проводится консолидирующая лучевая терапия на области больших очагов болезни. Во вторую фазу одноцентрового испытания Stanford V было включено 142 больных. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 89%, а 5-летняя общая выживаемость 96%. Токсических осложнений, как непосредственных, так и отдаленных, было немного.

Репродуктивная функция была сохранна у большинства мужчин и женщин.

Манчестерская группа разработала 11-недельный протокол VAPEC-B, включающий винкристин, доксорубицин, преднизолон, этопозид, циклофосфан и блеомицин, и сравнила его с режимом ChlVPP/EVA (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон, этопозид, винкристин и доксорубицин).

По завершению химиотерапии проводилась лучевая терапия на остаточные очаги болезни и на области больших поражений. Всего было включено 282 больных. При среднем сроке наблюдения 4.9 лет безрецидивная безсобытийная и общая выживаемость в ветке ChlVPP/EVA были значительно лучше.

В 1992 году GHSG провела несколько испытаний II и III фазы у больных с генерализованной лимфомой Ходжкина. Основной вопрос, исследованный в этих работах: улучшает ли интенсификация терапии результаты лечения генерализованной лимфомы Ходжкина. Под интенсификацией подразумевалось повышение доз, увеличение числа препаратов и уменьшение промежутков между введениями.

Протокол BEACOPP был разработан на основе COPP/ABVD с исключением винбластина и дакарбазина, но с добавлением этопозида. В базовом BEACOPP дозы препаратов такие же, как в COPP/ABVD, но циклы повторяются каждые 22 дня, а не каждые 29 дней. В усиленном BEACOPP препараты даются в более высоких дозах.

После ряда пробных исследований GHSG разработала клиническое испытание HD9, в котором сравнили COPP/ABVD, базовый BEACOPP и усиленный BEACOPP у больных генерализованной лимфомой Ходжкина. Примерно 2/3 больных получали консолидирующую лучевую терапию. 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных, получавших усиленный BEACOPP, была 87%, базовый BEACOPP 76% и COPP/ABVD 69%.

Существенные различия наблюдались также по частоте первичной резистентности: усиленный BEACOPP – 2%, базовый BEACOPP – 8% и COPP/ABVD – 12% (p

Материалы конгрессов и конференций

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА

Г.С. Тумян, Н.Н. Тупицын, Н.А. Пробатова, А.М. Ковригина, Е.Н. Шолохова, Е.А. Демина, А.И. Павловская ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

За более чем 150-летнюю историю с момента описания первых случаев лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) до настоящего времени учеными был пройден сложный путь от признания абсолютной фатальности болезни до ее потенциальной излечимости.

Современные методы лечения позволяют получить хорошие результаты у большинства больных, причем эти успехи во многом предопределяются дифференцированным подходом к терапии различных групп больных, выделенных на основании неблагоприятных прогностических факторов.

Исторически объем терапии больных лимфомой Ходжкина определялся только стадией заболевания и наличием симптомов интоксикации.

Взяв за основу клиническую классификацию, принятую в Анн-Арборе, ученые продолжили поиски прогностических факторов, которые могли бы помочь в выборе адекватной терапии для каждой группы больных. Все эти факторы касались, в основном, определения общей массы опухоли.

Ведущими исследовательскими группами [1] на основании оценки эффективности терапии предшествующих поколений дополнительно к стадии и симптомам интоксикации были выделены следующие «факторы риска»:

  • массивное поражение средостения и/или селезенки;
  • наличие изолированного экстранодального поражения (Е-стадия);
  • вовлечение 3 и более зон лимфатических коллекторов;
  • ускорение СОЭ более 50 мм/ч при отсутствии симптомов интоксикации (A) и более 30 мм/ч при их наличии (Б).

С учетом перечисленных факторов риска были определены три прогностические группы больных лимфомой Ходжкина, которым необходимо планировать разный объем лечения:

  1. благоприятный прогноз – IА и IIА стадии заболевания без факторов риска;
  2. промежуточный прогноз – IБ, IIА и IIБ стадии с факторами риска (за исключением массивного поражения средостения и Е-стадии);
  3. неблагоприятный прогноз – III/IVА,Б стадии и II стадия с наличием массивного поражения средостения и/или Е-стадией.

Перечисленные факторы риска, несомненно, определяют тяжесть и распространенность опухолевого процесса и служат исключительно для установления прогностической группы больных и выбора адекватного объема терапии.

Однако после этого их значимость утрачивается, поскольку для каждой прогностической группы больных лимфомой Ходжкина разработаны эффективные программы лечения.

Так, немецкая группа по изучению лимфом (German Hodgkin Lymphoma Stugy Group – GHST) показала [5], что 5-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования, и общая выживаемость больных с ранними и генерализованными стадиями заболевания не различается и составляет примерно 90% в том случае, если лечение проводилось по современным интенсивным программам (типа ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный при генерализованных стадиях).

Однако остается примерно 10% больных в каждой прогностической группе, для которых предложенные программы лечения не являются достаточно эффективными.

Кроме этого, обратной стороной новых агрессивных программ лечения стала их высокая токсичность, и перед учеными стал вопрос поиска новых прогностических факторов, которые позволили определить наиболее неблагоприятную группу больных с распространенными стадиями, для которых риск интенсивного лечения оправдан.

Эти поиски привели к созданию международного прогностического индекса (International Prognostic Score — IPS) для больных с неблагоприятным течением заболевания.

Было проведено большое многоцентровое исследование (25 центров), включающее 5141 больных с генерализованными стадиями лимфомы Ходжкина, которые получали современное лечение по программам типа ABVD или MOPP +/- лучевая терапия [2].

Прогностический индекс определялся как наличие и количество неблагоприятных прогностических факторов на момент диагностики заболевания. Из изученных 19 параметров были отобраны 7 факторов, которые имели независимое прогностическое значение. Это два демографических признака (мужской пол, возраст старше 45 лет), IV стадия заболевания и наличие биологических факторов, отражающих в некоторой степени активную экспрессию цитокинов опухолевыми и реактивными клетками (гемоглобин ниже 105 г/л, лейкоцитоз >15х109/л, лимфопения

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector