Гормонотерапия при раке молочной железы: препараты, побочные эффекты и последствия лечения

Решение о проведении гормонотерапии у пациенток с раком молочной железы применяется после определения гормонального статуса опухоли. Для этого в обязательном порядке выполняется иммуногистохимическое исследование. Это зависит от стадии распространения опухоли.

Профилактическая или адъювантная гормонотерапия проводится после хирургического вмешательства, она направлена на предупреждение развития рецидива заболевания после проведенного радикального лечения. А лечебная гормонотерапия назначается при метастатическом раке молочной железы, то есть при распространенной стадии заболевания.

Отдельно расскажем о классе особых препаратов, применяемых в комбинации с гормонотерапией при распространенном раке молочной железы. Это – новейшие таргетные препараты Рибоциклиб (Кискали), Палбоциклиб (Ибранса), Абемациклиб (Верзенио).

Они являются селективными ингибиторами циклин-зависимых киназ 4 и 6, (CDK4/6), которые помогают замедлить прогрессирование рака молочной железы путем ингибирования двух белков. Эти белки при чрезмерной активации могут вызвать ускоренный рост и деление опухолевых клеток.

Гормонотерапия при раке молочной железы: препараты, побочные эффекты и последствия лечения Специфичность к CDK4/6 с повышенной точностью может играть роль в прекращении неконтролируемого деления опухолевых клеток, вызывая остановку клеточного цикла, тем самым подавляя рост опухоли. Открытие данного механизма противоопухолевого действия, который принципиально отличается от гормоно- или химиотерапии, было удостоено Нобелевской премии в области медицины в 2001 году. Препараты данного класса называются таргетные, они показаны при распространенном или метастатическим раке молочной железы, имеющим положительный статус HR (рецепторов гормонов) и отрицательный статус HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Показан в комбинации с летрозолом в первой линии НR+ HER2-.  Лечение рибоциклибом увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования до 25,3 месяцев по сравнению с 16 месяцами на монотерапии летрозолом, а также снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 44% по сравнению с монотерапией летрозолом. Рибоциклиб продемонстрировал снижение опухолевой массы при частоте общего ответа 53%.

Побочные действия рибоциклиба: из осложнений может вызвать нарушение работы сердца, известное как удлинение интервала QT. Данное заболевание может стать причиной несоответствующего норме сердцебиения и привести к смерти.

Пациенты, принимающие рибоциклиб, должны наблюдаться у кардиолога, а также незамедлительно сообщать своему лечащему врачу об изменениях сердцебиения (быстрое или нерегулярное сердцебиение), а также в случае головокружения или предобморочного состояния. 

Рибоциклиб может вызвать серьезные нарушения работы печени. Опасны следующие проявления: пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), моча темного или коричневого цвета (цвета чая), повышенная усталость, потеря аппетита, боль в верхней правой части живота (в области желудка), более легкое, чем обычно, возникновение кровотечений или синяков. 

Необходимо избегать употребления гранатов или гранатового сока, а также грейпфрутов или грейпфрутового сока во время приема рибоциклиба. Из распространенных побочных эффектов рибоциклиба, также, следует отметить тошноту, астению, диарею, истончение или потерю волос, рвоту, запоры, головную боль и боль в спине. 

Палбоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы в 1-й линии обеспечивает медиану выживаемости без прогрессирования более 2-х лет, что увеличивает продолжительность ремиссии с сохранением качества жизни пациенток с распространенным раком молочной железы. С сочетании с фулфестрантом палбоциклиб показан и в последующие линиях терапии, и при наличии висцеральных метастазов. Ибранса в 2 раза снижает риск прогрессирования, сохраняя качество жизни.

Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями у пациенток, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии, выявлены нейтропения, лейкопения, инфекции, повышенная утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, тромбоцитопения, диарея, алопеция, рвота, пониженный аппетит, сыпь. 

В целом, нейтропения любой степени тяжести отмечалась у 335 пациентов (78,3%) в группе комбинированной терапии, при этом нейтропения 3-й степени тяжести наблюдалась у 226 пациентов (52,8%) и нейтропения 4-й степени тяжести — у 35 пациентов (8,2%).  Самым частым серьезным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, была диарея (2,4%), получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (2%). Поскольку палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, и у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими соответствующий препарат сравнения. У 2,6% пациентов, получавщих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-й степени тяжести. Были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом (5%), по сравнению с пациентами, получавшими летрозол в виде монотерапии.  Палбоциклиб не вызывает клинически значимого удлинения интервала QТ и не требует ЭКГ мониторинга. 

Абемациклиб показан: 

  • В комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;
  • В комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;
  • В качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) в группе абемациклиба были диарея, утомляемость, нейтропения, тошнота, инфекции, боли в животе, анемия, лейкопения, снижение аппетита, рвота и головная боль и тромбоцитопения.  Самым распространенным побочным действием авемациклиба является диарея. Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с монотерапией. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Отмечались и случаи летального исхода у

Гормонотерапия при раке молочной железы: гормонозависимый рак, препараты, прогноз выживаемости

Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня проводится теми же препаратами, что и 20 лет назад, не изменились и основополагающие принципы её назначения, существенное отличие современного подхода в более точном подборе лекарственного средства с ориентировкой на биологические характеристики опухоли и индивидуальные эндокринные показатели пациентки.

Что такое гормонотерапия?

  • Гормонотерапия при раке молочной железы предполагает применение в лечебных или профилактических целях похожих на половые гормоны лекарственных средств для «обмана» раковой клетки или полное прекращение воспроизводства эндокринных субстанций яичниками, а также синтеза гормонов в жировой ткани.
  • Конечная цель гормонотерапии — не допустить поступления половых гормонов в раковую клетку молочной железы, чем нарушается синтез необходимых для её жизни веществ и вынужденно включается программа клеточной гибели — апоптоз.
  • В качестве гормональных (эндокринных) лекарственных средств при раке молочной железы используют:
  • натуральные гормоны и их синтетические аналоги — эстрогены, андрогены и прогестины;
  • блокирующие связывание естественного гормона с рецептором опухолевой клетки антигормоны — антиэстрогены;
  • нарушающие локальный синтез гормонов в жировой ткани ингибиторы ароматазы;
  • гонадотропин-релизинг-гормон — химическое вещество, подменяющее естественный гормон гипоталамуса, который блокирует синтез яичниками собственных половых гормонов.

Аналогично гонадотропин-релизинг-гормону действуют хирургическое удаление придатков или облучение яичников, без них невозможно лечение менструирующих женщин ингибиторами ароматазы.

Показания для назначения

Рак молочной железы возникает на фоне гормонального дисбаланса, но не все опухоли чувствительны к гормональному воздействию, некоторые популяции клеток не используют половые гормоны для своей жизнедеятельности — они гормонально независимы. Как правило, независимой считается опухоль, в которой не больше 1% клеток нуждается в эстрогенах.

О гормональной зависимости злокачественного новообразования молочной железы судят по наличию на ядерных мембранах клеток рака специальных гормональных рецепторов, взаимодействующих с эстрогенами и переносящих их внутрь клеточного ядра, кратко обозначаемых как «ЭР+» или «ER+». Рецепторы определяет специальный анализ.

Дополнительный косвенный признак гормонозависимого рака молочной железы — наличие мембранных рецепторов прогестерона — «ПР+» или «PR+», пороговое значение — более 20% клеток в популяции.

Наиболее благоприятно для назначения гормонотерапии при раке молочной железы сочетание максимально высокого уровня ЭР+ с ПР+. Формально гормонотерапия показана всем пациенткам, в опухоли молочной железы которых имеется более 1% клеток ЭР+ без учёта концентрации ПР+.

Особенности гормонотерапии при раке молочной железы

Гормональная зависимость рака молочной железы обещает чувствительность к гормонотерапии, но не гарантирует её.

Во-первых, не все ЭР способны взаимодействовать с лекарственным препаратом, нацеленным на него антиэстрогеном. Результат лечения прогнозирую по объёму популяции чувствительных клеток, считается, что чем больше в раке ЭР+, тем эффективнее будет эндокринная терапия.

Во-вторых, некоторые опухоли формируют устойчивость к лекарству, ускоренно разрушая его в своей цитоплазме или выводя из клетки в межклеточную жидкость.

Формирование устойчивости легло в основу поэтапной гормонотерапии, когда при утрате опухолью чувствительности к одному препарату переходят на другую группу лекарственных средств.

Особенность рака молочной железы — возможность перехода с одной линии гормонотерапии на другую при снижении клинической эффективности воздействия.

В-третьих, ради собственного выживания на фоне гормонотерапии опухоль постепенно становится нечувствительной к препарату, происходит естественный отбор — реагирующие на гормональные лекарства клетки погибают, выживают и дают потомство нечувствительные. Отчасти на этой особенности рака молочной железы базируется отказ от одновременного использования химиотерапии и гормонотерапии — только последовательно.

И третья особенность — при подборе лекарственного препарата обязательно учитывается гормональный период, в котором пребывает женщина, при недавнем прекращении менструации определяется концентрация производимых гипофизом лютеинезирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, стимулирующих работу яичников.

Виды гормональной терапии

В зависимости от цели гормонотерапию подразделяют на неоадъювантную, адъювантную и лечебную.

Неоадъювантная ГТ проводится до радикальной операции для уменьшения объема опухолевого узла и уничтожения микрометастазов, попутно выясняется клиническая чувствительность опухоли к конкретному лекарственному препарату и перспективность профилактической антигормональной терапии после операции.

Этот вид ГТ назначается при люминальном молекулярно-биологическом подтипе рака молочной железы с ЭР+ и ПР+. Эффект при гормонотерапии отсроченный, в отличии от химиотерапии, поэтому неоадъювантное лечение проводится не менее 4 месяцев, при хорошем результате — 8 месяцев и дольше, соответственно, на такой же срок откладывается операция на молочной железе.

Поскольку наименее токсичными считаются ингибиторы ароматазы, их и используют, но они разрешены только для переживших менопаузу женщин.

Гормонотерапия при раке молочной железы: препараты, побочные эффекты и последствия лечения

Адъювантная гормонотерапия назначается для профилактики рецидива и метастазирования, она проводится всем больным с ЭР+, в том числе при карциноме in situ, только цель при 0 стадии иная — предотвращение развития рака в другой молочной железе. Продолжительность терапии — до прогрессирования или 5-10 лет в зависимости от исходного прогноза, а начинают ГТ строго после завершения адъювантной химиотерапии. Выбор препарата зависит от менструального статуса женщины.

Лечебная ГТ применяется при неоперабельном раке молочной железы или метастазах после радикального лечения. Длительность эндокринного воздействия зависит от эффективности, при прогрессировании переходят на следующий по очереди лекарственный препарат, выбор которого определяется по гормональному статусу женщины.

Препараты

Гормональная терапия рака молочной железы проводится антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы, применение эстрогенов, прогестинов и андрогенов ограничено высокой частотой осложнений. Каждый препарат в лечебных целях принимают до прогрессирования заболевания, в профилактически — до появления метастазов или не менее 5 лет.

Антиэстрогены представлены двумя препаратами:

  • ежедневно принимаемые при всех видах ГТ и в любом гормональном периоде таблетки тамоксифена;
  • фулвестрант (Фазлодекс™) используется при распространенном раке молочной железы, ранее прогрессировавшем на тамоксифене, и только после менопаузы, он вводится в мышцу раз в месяц, главный недостаток — стоимость инъекции около 500$.

Ингибиторы ароматазы в таблетках для ежедневного приема применяются при любом виде ГТ у женщин после менопаузы, все лекарства одинаково эффективны:

  • анастрозол (Аримидекс™);
  • летрозол (Фемара™);
  • эксеместан (Аромазин™).

Никогда одновременно не используются лекарственные средства разных групп — только по-отдельности.

Некоторые схемы адъювантной ГТ предполагают смену лекарства через определенный срок, например, молодая женщина 5 лет пьет тамоксифен, при прекращении менструальной функции ещё 2 года получает ингибиторы ароматазы.

При лечении неоперабельного рака или метастазов смена группы происходит при возобновлении опухолевого роста или появлении выраженных побочных осложнений.

Для временного выключения функции яичников у менструирующих женщин применяются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), при раке молочной железы Стандарты рекомендуют каждые 28 дней инъекцию одного из одинаково эффективных средств:

  • гозерелин (Золадекс™);
  • трипторелин (Диферелин™);
  • бусерелин (Бусерелин-депо™);
  • лейпрорелин (Люкрин-депо™)

Группа ГРГ вспомогательная, используется вместе с ингибиторами ароматазы или антиэстрогенами. Прием таблеток начинают после полутора-двух месяцев инъекций антагонистов гонадотропинов. ГРГ конкуренты удаления или облучения яичников, после прекращения инъекций менструация у молодых женщин восстанавливается в ближайшие 3 месяца.

Побочные действия

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы обладают схожими побочными реакциями, самые опасные из которых: образование тромбов и дисгормональный остеопороз. Тамоксифен активнее влияет на свертываемость крови, и при многолетнем использовании у небольшого процента женщин индуцирует рак эндометрия. Ингибиторы ароматазы чаще осложняются остеопорозом. Одинаково часто обе группы вызывают приливы.

Все гормональные препараты подвергаются трансформации в печени. Тамоксифен может вызвать токсическое поражение печени и привести к застою желчи — холестазу, клиника которого отчасти напоминает острый холецистит, все симптомы исчезают после отмены антиэстрогена.

В настоящее время нет однозначного мнения по выбору лекарственного средства — эффективность их одинаковая, поэтому ориентируются на гормональный возраст и сопутствующую патологию, к примеру, при варикозной болезни или патологии эндометрия целесообразно избегать тамоксифена, при остеопорозе — ингибиторов.

В подавляющем большинстве случаев ГТ хорошо переносится, что позволяет при неблагоприятных прогностических факторах пролонгировать её до 7-10 лет.

Возможные последствия

На фоне приёма тамоксифена:

  • при метастазах в костях рака молочной железы в первый месяц лечения могут усилиться боли — синдром «вспышки» требует отмены антиэстрогена;
  • стимулируется овуляция и возможна беременность, поэтому женщины репродуктивного возраста должны прибегать к контрацепции;
  • течение кардиальных заболеваний улучшается вследствии благоприятного действия на обмен липидов, но только после нескольких лет ГТ;
  • опосредованное повышение в крови эстрогенов приводит к приливам, но также несколько «омолаживает» кожу и слизистые половых органов;
  • осложнения со стороны глаз редки, но возможно обострение давней ретинопатии, кератопатии или усугубление возрастной катаракты.

Использование препарата группы ГРГ часто сопровождается посткастрационным синдромом с приливами, частыми кольпитами, недержанием мочи, болями в мочевом пузыре и т.д. У женщин в пременопаузе при совместном применении ГРГ с ингибитором ароматазы возможно повышение уровня эстрадиола, что исключает эффект от лечения.

Читайте также:  Диета при полипах в желудке: правильное питание после удаления полипа

Диета при гормонотерапии

Многие женщины считают, что на фоне гормональных препаратов растет вес тела, клинические исследования на счет ГТ относят всего лишь 1,6% — 4% случаев повышения веса.

Избыток веса обусловливается не фармакологическим действием, а изменением ритма жизни после выявления рака молочной железы, нормализацией питания после завершения химиотерапии и снижением уровня стресса после проведения радикальной терапии.

На профилактической ГТ женщина успокаивается и бережет себя, избегая физических нагрузок, и вес растет даже без лекарств.

Гормонотерапия не нуждается в особой диете, необходима коррекция питания с учетом ежедневных нагрузок и сопутствующих болезней.

Эффективность

Результат терапии зависит от чувствительности опухолевых клеток к лекарствам, поэтому в обязательном порядке до начала лечения определяется молекулярно-биологический подтип рака молочной железы.

Эффект адъювантной терапии оценивается по времени появления метастазов — на фоне ГТ или в течение года после её завершения. В отсутствии клинически определяемой опухоли косвенно об эффективности свидетельствует уровень эстрадиола в крови.

Результат гормонального воздействия более медленный, нежели химиотерапии, поэтому оценка эффективности при распространенном раке молочной железы проводится каждые 3-4 месяца приема. Общий эффект ГТ — от 15% до 36%, и тем выше, чем больше концентрация ЭР и ПР.

Прогноз при применении гормонотерапии

Распространенность рака молочной железы на момент выявления косвенно свидетельствует об агрессивности и гормональной независимости опухоли. ГТ мало полезна при метастатической стадии, сопровождающейся висцеральным кризом — при множественных злокачественных новообразованиях внутренних органов с нарушением их функции.

При распространенном процессе с высоким уровнем ЭР и ПР на фоне ГТ регрессируют множественные метастазы, особенно в костях, коже и лимфоузлах, даря женщине годы качественной жизни. Эндокринное воздействие бесполезно при прогрессировании рака молочной железы на фоне трех линий ГТ.

Лечение рака должно быть своевременным и адекватным, в нашей Клинике проводится геномный анализ опухоли на чувствительность к лекарствам, что повышает непосредственные результаты терапии и сказывается на продолжительности жизни больных.

Запись
на консультацию
круглосуточно

+7 (495) 151-14-538 800 100 14 98

Список литературы:

  1. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Тюляндин С.А., Фролова М.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы. Злокачественные опухоли. — 2016. — № 4. Спецвыпуск 2.
  2. Davies C., Pan H., Godwin J. et al. /Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial// Lancet 2013; 381.
  3. Dowsett M./ Neoadjuvant endocrine therapy: patient selection, treatment duration and surrogate endpoints// Breast 2015; 24(Suppl 1)

Гормонотерапия для больных раком предстательной железы

Эта информация даст разъяснения о гормонотерапии для больных раком предстательной железы, проходящих курс радиотерапии.

Вернуться к началу

О гормонотерапии при раке предстательной железы

Тестостерон — мужской половой гормон. Он выделяется, когда гормоны гипофиза (железы в мозгу) вызывают выработку спермы в яичках (тестикулах). Тестостерон может вызывать рост раковых клеток предстательной железы.

Гормонотерапия предупреждает рост раковых клеток предстательной железы следующим образом: 

  • Снижается количество тестостерона, вырабатываемого яичками.
  • Блокируется действие тестостерона и других мужских половых гормонов.

Ваш врач может назначить вам курс гормонотерапии для следующих целей:

  • До начала курса радиотерапии уменьшить размер предстательной железы. Это сокращает площадь здоровой ткани, получающей облучение.
  • Излучению становится проще уничтожить раковые клетки простаты.  
  • Уменьшается боль.
  • Скорость распространения болезни при прогрессирующем раке предстательной железы замедляется.

Вернуться к началу

Типы гормонотерапии

Существует 3 типа гормонотерапии для лечения рака предстательной железы. Они могут использоваться как по отдельности, так и одновременно.

  • Агонисты лютеинизирующего гормона (LHRH) блокируют сигнал гипофиза, вызывающий выработку тестостерона яичками. Лекарства leuprolide (Lupron®) и goserelin (Zoladex®) являются агонистами LHRH. Они вводятся в виде инъекций один раз в месяц или каждые 3, 4 или 6 месяцев.
  • Антиандрогены — это лекарства, блокирующие прикрепление тестостерона к раковым клеткам. Таким образом тестостерон не способствует росту раковых клеток. Одним из лекарств-антиандрогенов является bicalutamide (Casodex®). Это таблетки, которые нужно принимать один раз в день.
    • Если вы принимаете bicalutamide, принимайте это лекарство ежедневно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
    • Сотрудник обслуживающей вас медицинской бригады сообщит вам, когда нужно начать прием этого лекарства.
  • Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) — это лекарства, останавливающие выработку тестостерона. Одним из агонистов гормона GnRH является degarelix (Firmagon®). Это лекарство вводят в виде подкожной инъекции один раз в 28 дней.

Если вы проходите курс гормонотерапии с помощью инъекций, ознакомьтесь с разделом «Расписание ваших инъекций» в конце этого материала.

Вернуться к началу

Во время курса гормонотерапии

  • Сообщите врачу или медсестре/медбрату, если вы принимаете какие-либо лекарства или пользуетесь пластырями или кремами, а также если вы сменили лекарства. Некоторые лекарства могут изменять действие гормонотерапии. Сообщите врачу, если вы принимаете:
    • лекарства, отпускаемые по рецепту;
    • лекарства, не требующие рецепта врача;
    • любые лечебные средства из трав, витамины или диетические добавки.
  • Вам назначат анализ крови.

    Это необходимо так как содержание ферментов печени в вашей крови может быть повышенным. Если это действительно так, врач расскажет вам об этом и составит план необходимых действий.

  • Алкоголь может влиять на действенность принимаемых вами лекарств.

    Проконсультируйтесь с медицинскими сотрудниками, если вы хотите употреблять алкоголь.

Вернуться к началу

Побочные эффекты гормонотерапии

Гормонотерапия может вызывать побочные эффекты. Они могут постепенно исчезнуть с течением лечения. Некоторые из них могут проявляться в течение многих месяцев после завершения терапии.

У вас могут возникнуть некоторые из перечисленных побочных эффектов:

  • приливы или потливость;
  • слабость;
  • эректильная дисфункция (затруднение или неспособность возникновения и поддержания эрекции);
  • снижение сексуального влечения;
  • диарея (жидкий или неоформленный стул);
  • запоры (опорожнение кишечника происходит реже, чем обычно);
  • общая боль в теле;
  • чувствительность молочных желез или рост тканей молочных желез;
  • прибавка в весе;
  • мышечная слабость;
  • депрессия;
  • снижение концентрации внимания;
  • локальные реакции в месте инъекции.

Вернуться к началу

Профилактика болезней во время курса гормонотерапии

Диабет и сердечные заболевания

Гормонотерапия может повысить риск диабета и сердечных заболеваний. Для уменьшения этого риска придерживайтесь здорового образа жизни.

  • Не курите и не употребляйте табачных продуктов. Если вы курите, вам может помочь участие в программе лечения табакозависимости (Tobacco Treatment Program). Сотрудник обслуживающей вас медицинской бригады даст вам направление для участия в этой программе, или же вы позвоните по номеру 212-610-0507 для получения дополнительной информации.
  • Поддерживайте или постарайтесь достигнуть здорового веса тела. Для консультации у врача-диетолога позвоните по номеру 212-639-7071.
  • Придерживайтесь здорового питания. Ваша пища должна содержать много клетчатки и мало жиров и концентрированных сладостей. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с материалом «Пища и рак предстательной железы: принятие решений о здоровом питании» (Nutrition and Prostate Cancer: Making Healthy Diet Decisions). Вы можете найти это материал, сделав поиск на веб-странице mskcc.org/pe
  • Регулярно выполняйте физические упражнения. Это может быть энергичная ходьба, бег, езда на велосипеде, аэробика или работа в саду. Мы рекомендуем 30 минут физических упражнений ежедневно, в дополнение к вашему обычному режиму дня. Даже если вы не сможете выполнять физические упражнения ежедневно, любая физическая нагрузка будет вам полезна.

Остеопороз

Длительный прием гормональных препаратов может увеличить риск развития остеопороза. Остеопороз — это болезнь, при которой кости становятся более хрупкими и ломкими.

Прием достаточного количества кальция и витамина D в сочетании с физическими нагрузками помогут снизить риск ее возникновения.

Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с материалом «Методы лечения остеопении и остеопороза» (Managing Osteopenia and Osteoporosis). Вы можете найти это материал, сделав поиск на веб-странице mskcc.org/pe

Кальций

Принимайте достаточно кальция. Большинство взрослых людей должны получать от 1 000 до 1 200 миллиграммов кальция в день, но ваш лечащий врач или врач-диетолог могут назначить вам другую дозировку кальция.

Лучше всего получать кальций с продуктами питания. Богатая кальцием еда — это молоко, сыр, йогурт, консервированный лосось, тофу, творог, витаминизированный апельсиновый сок, шпинат и миндаль.

Если вы не получаете достаточного количества кальция с пищей, ваш лечащий врач или врач-диетолог могут назначить вам прием кальция в таблетках. Эта пищевая добавка продается без рецепта. Ваш лечащий врач или врач-диетолог сообщат вам, в каких количествах ее необходимо принимать.

Множество содержащих кальций пищевых добавок, включая карбонат кальция и цитрат кальция, можно купить без рецепта врача. Такие пищевые добавки принимаются орально (их надо глотать).

  • Карбонат кальция лучше всего усваивается, если принимать его во время еды. OsCal® и Caltrate® — торговые марки пищевых добавок с карбонатом кальция.
  • Цитрат кальция — другой тип кальциевых добавок. Организм некоторых людей усваивает цитрат кальция лучше, чем карбонат кальция. Это относится к людям старшего возраста, а также к людям с пониженной кислотностью желудка (например тем, кто болен анемией Аддисона-Бирмера). Цитрат кальция усваивается лучше всего, если его принимать за 30 минут до еды. Одной из торговых марок цитрата кальция является Citracal®, его можно приобрести в большинстве аптек.

Если вы принимаете более 500 мг кальциевых добавок в день, разделите прием на несколько частей, чтобы кальций лучше усваивался организмом. Например, если вы ежедневно принимаете 1000 мг кальция, выпейте 500 мг добавки утром и 500 мг вечером.

Витамин D

Витамин D также играет важную роль в профилактике остеопороза. Витамин D способствует усвоению и использованию организмом кальция.

Количество витамина D измеряется в международных единицах (IU), необходимых человеку ежедневно. Если ваш возраст от 19 до 70 лет, вам необходимо каждый день получать 600 IU витамина D. Если вам больше 70 лет, вам необходимо получать 800 IU витамина D ежедневно.

Вы можете получить витамин D побыв на солнце, а также с едой или принимая витамин D как пищевую добавку. Если вы используете солнцезащитные средства или большую часть времени проводите в помещении, возможно вам нужно принимать витамин D дополнительно.

Пищевые продукты, содержащие большое количество витамина D — это жирная рыба (лосось, макрель, тунец), яичные желтки, печень, а также некоторые витаминизированные продукты, например молоко и апельсиновый сок.

Тем не менее, получить нужное количество витамина D из продуктов питания довольно сложно, поэтому врачи часто рекомендуют прием пищевой добавки. До начала приема отдельной пищевой добавки, содержащей витамин D, проверьте не входит ли витамин D в состав принимаемых вами мультивитаминов или кальциевой добавки.

Физическая нагрузка

Врач может рекомендовать вам физические упражнения для укрепления ваших костей и мышц. Это могут быть упражнения с утяжелителями, способствующие повышению плотности костей, например ходьба или разные виды бега. Кроме того, врач может рекомендовать физическую активность, свободную от весовой нагрузки, например плавание.

Обязательно проконсультируйтесь с врачом до начала новой программы тренировок. Если у вас возникли проблемы во время тренировок, узнайте у своего врача, не подойдет ли вам вместо этого физиотерапия.

Анемия

Длительный прием гормональных препаратов повышает риск развития анемии. Анемия — это состояние, когда число эритроцитов (красных кровяных телец) в крови человека опускается ниже нормы. Красные кровяные тельца несут кислород из легких ко всем остальным тканям организма.

При анемии человек чувствует себя уставшим больше обычного. Врач обсудит с вами риск возникновения анемии и возможно назначит лекарства для ее профилактики.

Вернуться к началу

Позвоните вашему врачу или медсестре/ медбрату, если вы заметили:

  • любой из вышеперечисленных побочных эффектов;
  • какой-то другой побочный эффект;
  • вопросы или сомнения.

Вернуться к началу

Расписание ваших инъекций

Вы будете получать следующие лекарства _______________
Эти лекарства вы будете принимать в течение ______________дней/недель/месяцев
Вы будете получать лекарства _____________

Ваша первая инъекция запланирована на__________________

Рак молочной железы, гормонотерапия — Клиника Здоровье 365 г. Екатеринбург

  • Рак молочной железы. Симптомы и признаки
  • Причины возникновения рака молочной железы
  • Стадии рака молочной железы
  • Диагностика рака молочной железы
  • Диагностика стадий рака молочной железы
  • Лечение рака молочной железы
  • Лечение рака молочной железы на различных стадиях
  • Хирургическое лечение рака молочной железы
  • Лучевая терапия при раке молочной железы
  • Химиотерапия при раке молочной железы
  • Таргетная терапия рака молочной железы
  • Паллиативное лечение рака молочной железы
  • Прогнозируемые результаты и профилактика

Гормонотерапия при раке молочной железы — один из системных видов лечения гормонозависимых форм рака. Кроме того, ее используют при с рецидивах заболевания. Для лечения преимущественно используются лекарственные препараты, блокирующие действие собственных гормонов пациентки. Так же, как вариант гормональной терапии, может проводиться овариэктомия (хирургическое удаление яичников), данный метод достаточно эффективен и используется для борьбы с раком молочной железы еще с 19 века.

Под воздействием гормонов происходит развитие и функционирование молочных желез на протяжении всей жизни женщины. Состояние ее груди регулируется деятельностью надпочечников, гипофиза, гипоталамуса и яичников. Доказано, что различные нарушения в деятельности эндокринной системы могут способствовать развитию онкологических заболеваний.

Гормонотерапия используется только в комплексе с другими методами лечения.

Механизмы действия гормонов на раковые клетки

Эстрогены и прогестерон являются женскими половыми гормонами, оказывающими значительное влияние на организм.

Они воздействуют на определенные его клетки с помощью рецепторов расположенных на их поверхности и внутри клеточных ядер и регулируют основные клеточные функции — рост, деление, отмирание.

В большинстве случаев клетки раковых опухолей молочной железы имеют рецепторы к женским половым гормонам, а значит, эстроген и прогестерон могут стимулировать их рост.

Чувствительность  опухоли к эстрогенам и прогестерону определяется с помощью иммуногистохимического анализа ее ткани. Около четверти всех злокачественных опухолей молочной железы по итогам таких исследований оказываются гормонально-негативными, так как содержат незначительное количество рецепторов женских половых гормонов.

Около 75% опухолей являются Эрц-позитивными, т.е. их клетки обладают большим количеством эстрогеновых рецепторов. 65% оказываются Пр-позитивными, т.е. со значительным числом прогестероновых рецепторов в клетках.

При наличии рецепторов  обоих типов, около 70 % опухолей являются чувствительными к гормонотерапии, при наличии только одного типа рецепторов этот показатель не превышает 33%.

Так как клетки гормонально-активной опухоли могут иметь на поверхности значительное количество рецепторов к эстрогенам, при подъеме уровня эстрогенов в ходе менструального цикла женщины или во время беременности может начаться бурный рост опухоли.

Задача гормонотерапии — предотвратить влияние гормонов на раковое клетки, препятствуя их выработке и ограничивая их действие. Существует несколько видов такого лечения, каждый из которых имеет как плюсы, так и минусы.

Гормонотерапия может быть направлена на деятельность яичников и надпочечников, воздействовать на жировую ткань, секретирующую гормоны, или препятствовать связи эстрогена с рецептором на поверхности патологической клетки.

Показания к гормональной терапии:

  • Патологический рост клеток молочной железы, выявленный в ходе биопсии у женщин из группы высокого риска;
  • Неинвазивная карцинома;
  • Большие размеры злокачественного образования (проводится перед операцией для уменьшения опухоли и разграничения пораженных и здоровых тканей);
  • Наличие метастазов (для предотвращения их распространения);
  • После использования других методов лечения рака с профилактической целью для предотвращения рецидива.

Виды гормональной терапии

Гормонотерапия может делиться на адъювантную (профилактическую), неоадъювантную (предоперационную) и лечебную.

Профилактическая гормонотерапия обычно назначается после операции, химиотерапии и лучевой терапии. Ее задача — подавление одиночных раковых клеток в организме.

Неоадъювантную проводят перед хирургическим вмешательством при крупных (от 2 см) образованиях с вовлечением в процесс лимфоузлов.

Лечебная гормонотерапия помогает в уменьшении размеров опухоли, может назначаться, когда пациентка неоперабельна.  

  1. Несмотря на то, что гормонотерапия характеризуется незначительным количеством побочных эффектов, ее назначение требует взвешенного подхода и тщательных иммуногистохимических исследований (FISH-тест, уровень экспрессии рецепторов).
  2. Выбор способа лечения может зависеть не только от гормонозависимости опухоли, но и от менопаузального периода женщины, стадии заболевания, сопутствующих болезней и пр.
  3. Препараты гормональной терапии
  4. Препараты гормональной терапии делятся по видам действия:
  • разрушающие эстрагеновые рецепторы. В качестве препарата, разрушающего эстрогеновые рецепторы, в России используется «Фаслодекс».;
  • блокирующие рецепторы к гормонам (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов). Для блокирования эстрогеновых рецепторов в гормональной терапии рака обычно используется «Тамоксифен».  Препарат стандартно назначается для лечения женщин в период пременопаузы при первично выявленном раке на период от 3 до 5 лет. ;
  • подавляющие ароматазу (фермент, синтезирующий эстрагены). Препараты, препятствующие выработке эстрагенов (ингибиторы ароматазы) назначаются пациенткам в постменопаузе на 3-5 лет после других методов лечения. В России разрешены к применению «Фемара» («Летрозол»), «Аримидекс» («Анасторозол»), «Аромазин» («Экземестан»). Они показывают большую эффективность по сравнению с «Тамоксифеном» и используются на всех стадиях инвазивного рака.

При определении продолжительности лечения учитывается общее состояние женщины, вид препаратов, наличие побочных эффектов. Как правило, гормональная терапия назначается после проведения других видов лечения — хирургического удаления опухоли, химиотерапии, лучевой терапии. Иногда при агрессивных формах заболевания она может назначаться одновременно с лучевым лечением. 

Действенность гормонотерапии подтверждена более чем 100-летним опытом ее использования. О значимости данного вида лечения рака свидетельствует статистика. Так в группе женщин в периоде менопаузы гормонотерапия позволила снизить смертность от рака молочной железы на 25%.

Гормонотерапия рака молочной железы

Актуальность проблемы лечения рака молочной железы очевидна, так как это заболевание по распространенности занимает одно из первых мест среди онкологической патологии у женщин. На период постменопаузы приходится 47% всех случаев заболевания раком молочной железы (возраст 55–75 лет).

Несмотря на значительные успехи современной онкологии, медиана выживаемости при этом заболевании остается постоянной на протяжении уже многих лет. Серьезной проблемой является также улучшение качества жизни этих пациенток. В комплексном лечении рака молочной железы важное место занимает гормонотерапия.

С появлением новых лекарственных препаратов в последние годы границы ее значительно расширились. Именно этому вопросу и был посвящен семинар онкологов г.

Киева: «АРИМИДЕКС в современной гормональной терапии распространенного рака молочной железы у женщин в период постменопаузы», организованный представительством компании «АстраЗенека», который состоялся 24 ноября в помещении Государственной научной медицинской библиотеки.

Несвоевременная диагностика, недостаточная онконастороженность врачей общего профиля и низкая пропаганда знаний по этому вопросу среди населения обусловливает тот факт, что около 40% женщин, больных раком молочной железы, начинают лечение на III–IV стадии заболевания, когда радикальное лечение уже нецелесообразно. Генерализация опухолевого процесса может наступить в любой момент после окончания лечения первичной опухоли, что увеличивает число больных с распространенными формами заболевания.

Лечение распространенного рака молочной железы остается одной из наиболее сложных проблем клинической онкологии. III и IV стадии заболевания требуют комплексной терапии, включающей лучевую, химио- и гормонотерапию.

В основе противоопухолевого эффекта гормонотерапии рака молочной железы лежат различные механизмы, ведущие к максимальному снижению стимулирующего влияния эстрогенов на рост опухоли.

Это достигается блокированием рецепторов эстрогенов в опухоли и подавлением их образования путем ингибирования фермента ароматазы.

Особое место среди антиэстрогенных препаратов занимает Нолвадекс (тамоксифена цитрат), разработчиком и производителем которого является компания «АстраЗенека».

Нолвадекс спас жизнь сотням тысяч женщин и по-прежнему широко применяется для лечения рака молочной железы.

Препарат обладает периферическим действием — блокирует рецепторы эстрогенов, тем самым препятствуя дальнейшему прогрессированию опухоли, но не влияет непосредственно на уровень эстрогенов в сыворотке крови.

Применение препаратов, влияющих на механизмы образования половых гормонов, существенно улучшает результаты лечения данной патологии. Поэтому к появлению на фармацевтическом рынке нового высокоселективного нестероидного ингибитора ароматазы — АРИМИДЕКСА (анастрозола), производства компании «АстраЗенека» онкологи Украины отнеслись с большим интересом.


В Украине раком молочной железы ежегодно заболевают 14 000 женщин

  • • Ежегодно от рака молочной железы в Украине умирают 7500 женщин
  • • Смертность в течение первого года после операции составляет 15%
  • • Пятилетняя выживаемость после операции составляет 48,8%

На семинаре был представлен анализ данных клинических исследований эффективности АРИМИДЕКСА в гормонотерапии распространенного рака молочной железы, проведенных в Киеве, во Львове и Одессе. Профессор В.И.

 Тарутинов подчеркнул важность комплексного подхода к полигормонотерапии рака молочной железы (комбинированное применение Золадекса и Аримидекса) и необходимость всесторонней оценки гормонального статуса женщины.

Установлено, что правильно подобранная гормональная терапия оказывает положительное лечебное воздействие, приводящее к стойкому лечебному эффекту на многие месяцы, а в некоторых случаях и годы.

Глава представительства компании «АстраЗенека» в Украине господин Борис Тарасюк отметил, что препарат АРИМИДЕКС появился на украинском фармацевтическом рынке в конце марта 2000 г. и за этот короткий промежуток времени привлек к себе внимание врачей и пациентов.

По его мнению, это вызвано тем, что анастрозол является высокоэффективным препаратом для лечения рака молочной железы у женщин в период постменопаузы; особенно важно то, что он эффективен даже при опухолях, резистентных к терапии тамоксифеном.

Кроме того, препарат удобен в применении (принимают 1 раз в сутки) и редко вызывает развитие побочных эффектов (в отличие от ингибиторов ароматазы предыдущих поколений). Поэтому важно, чтобы как можно большее число онкологов получили информацию об этом препарате.

С этой целью представительство компании размещает информацию в специализированных медицинских изданиях, организовывает регионарные конференции для онкологов, посвященные роли АРИМИДЕКСА в современной гормонотерапии рака молочной железы.

Как сообщил Борис Тарасюк, опыт применения АРИМИДЕКСА в Украине будет подытожен приблизительно через полгода. Он особо подчеркнул перспективность развития эндокринной терапии в лечении рака молочной железы. Так, в 1998 г.

в США были опубликованы данные исследования о применении НОЛВАДЕКСА в целях снижения вероятности развития рака молочной железы у женщин группы риска. Это исследование проводилось в течение 4 лет и включало 13,5 тыс. женщин.

Было отмечено снижение частоты развития рака молочной железы на 46% у женщин, принимавших НОЛВАДЕКС, по сравнению с группой женщин, принимавших плацебо.

Татьяна Ломоносова

МНЕНИЕ

Борис Билынский,
заведующий кафедрой онкологии и  медицинской радиологии Львовского государственного медицинского университета им. Данила Галицкого, доктор медицинских наук, профессор:
— В будущем гормонотерапия рака молочной железы будет применяться с  профилактической целью. Принято считать, что приблизительно 30% женщин, больных раком молочной железы, требуют назначения гормонотерапии. Гормоно- и химиотерапию назначают в дополнение к  радикальному хирургическому лечению, альтернативы которому пока нет. Гормонотерапия со временем, возможно, «отодвинет» химиотерапию на второй план, так как этот метод более безопасный и нормализует гормональный статус, изменение которого, собственно, и вызывает развитие рака молочной железы.
При раке молочной железы в период постменопаузы (1 год после окончания месячных) независимо от поражения лимфоузлов преимущество имеет гормонотерапия. У женщин с отягощенным семейным анамнезом (рак молочной железы у родственниц по женской линии) гормонотерапия показана независимо от стадии заболевания.
Поэтому появление на рынке нового высокоэффективного препарата для гормональной терапии рака молочной железы в период постменопаузы открывает новые перспективы для борьбы с этим тяжелым недугом.

Новые возможности гормонотерапии летрозолом при раке молочной железы

Как было отмечено в Международном экспертном соглашении, принятом на 9­й Международной конференции в Сент­Галене (Швейцария), по первичному лечению раннего рака молочной железы (РМЖ) (Annals of Oncology, 2005) заболеваемость РМЖ продолжает повышаться во всем мире, в то же время смертность, связанная с ним, снижается во многих развитых странах, что отражает возросшую информированность, раннее выявление заболевания и повышение качества лечения. Одним из важнейших направлений в оптимизации лечения пациенток с РМЖ является разработка подходов, позволяющих минимизировать острую и отсроченную токсичность без снижения эффективности лечения. Согласно выводам Международного экспертного соглашения (Сент­Гален, 2005) выбор адъювантной терапии должен проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациенток и в соответствии с оценкой потенциальной чувствительности опухоли (эндокринный ответ — экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (РR)) к гормонотерапии (ГТ). Этот аспект представляется наиболее важной инновацией конференции 2005 года. Рекомендовано, чтобы при потенциальной чувствительности РМЖ к ГТ последнюю предлагали в качестве первичной терапии, с добавлением химиотерапии (ХТ) лишь в некоторых группах пациенток среднего и высокого риска. ХТ рекомендовано назначать при гормон­рецепторотрицательном статусе опухоли, ХТ в комбинации с ГТ — пациенткам, относящимся к категории неопределенного ответа на ГТ.

Интересно отметить, что ГТ играла важную роль

при лечении больных РМЖ задолго до начала применения ХТ.

Овариэктомию начали использовать у больных РМЖ в предклимактерическом возрасте более 100 лет назад, через 50 лет дополнительно стали выполнять адреналэктомию и гипофизэктомию у пациенток в постклимактерическом возрасте.

Период современной ГТ начался после появления первого поколения антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, Там) и ингибиторов ароматазы (нестероидный ингибитор — аминоглютетимид).

В 1984 г. появилось сообщение о клинической эффективности стероидных ингибиторов ароматазы (ИА) 2­го поколения; появление большинства современных препаратов для ГТ РМЖ относится к концу 80­х годов.

Они могут быть разделены на 3 основных класса: селективные модификаторы эстрогенных рецепторов (SERM), «чистые» или стероидные антиэстрогены и ИА (нестероидные — производные аминоглютетимида (глютетимид, роглетимид) и производные имидазола или триазола (летрозол, анастрозол); стероидные — фарместан, экземестан)) [1, 2].

Адъювантная ГТ приводит к значительному

улучшению показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости пациенток с операбельным РМЖ. В течение многих лет лечение Там было стандартной терапией для женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ [3]. В декабре 2001 г.

на симпозиуме по РМЖ в Сан­Антонио были представлены предварительные результаты первого многоцентрового исследования ATAC, в котором применяли не только Там, но и ИА (Там, анастрозол; раздельное применение или их комбинация) [4].

При появлении нового терапевтического подхода Американское общество клинической онкологии (ASCO) образовало Комиссию по технологической оценке для разработки руководства для врачей и пациентов относительно применения ИА в качестве адъювантного средства.

Начальный отчет комиссии был опубликован в 2002 г., с тех пор аналогичные отчеты ежегодно обновляются [5].

ИА 3­го поколения согласно результатам мно­

гочисленных рандомизированных многоцентровых исследований «бросили вызов» прежнему «золотому стандарту» ГТ — Там [1, 2, 5, 6, 7].

В частности анастрозол и летрозол (ФЕМАРА, «Новартис Фарма Сервизес АГ») экстенсивно оценивались при лечении пациенток с метастатическим РМЖ [8, 9] и были утверждены в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для 1-й и 2-й линии терапии при гор-

монрецепторположительном метастатическом РМЖ. Оба препарата превосходили Там по различным клиническим параметрам. Летрозол более выражено снижал уровень эстрогенов [10], вызывал статистически более высокую степень общего ответа, однако исследуемые препараты не имели статистически значимого отличия при оценке времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости [11]

Летрозол (Фемара) одобрен и зарегистрирован в настоящее время во многих странах для лечения распространенного РМЖ у пациенток в постменопаузальный период с прогрессированием болезни после терапии антиэстрогеном, а также для применения в первой линии терапии у пациенток в постменопаузальный период при местнораспространенном РМЖ (с положительным или неизвестным рецепторным статусом) [5, 6, 7]

В настоящее время интенсивно проводят международные клинические испытания эффективности летрозола (Фемары) при применении в продленном адъювантном режиме, в неоадъювантном режиме, а также исследования, направленные на поиск прогностических маркеров для оценки чувствительности РМЖ к этому препарату и мониторинга результатов лечения. Целью данного сообщения является обзор информации о таких исследованиях, их промежуточных или окончательных результатах, а также о требующих решения клинических вопросах применения ИА при РМЖ.

Применение летрозола (Фемары) в продленной адъювантной терапии по поводу раннего РМЖ. В мире насчитывается около 1 млн пациенток в постменопаузальный период, которые получали стандартный адъювантный курс терапии Там в течение 5 лет после операции по поводу РМЖ. Продление адъювантного приема Там более этого срока не сопровождалось дальнейшим улучшением безрецидивной и общейвыживаемости, ив 1995 г. Национальный институт по изучению рака США выпустил клиническую директиву по ограничению длительности адъювантного применения Там 5 годами [12]

Было показано, что у женщин, которые получали Там (5 лет ГТ), в последующие годы наблюдают развитие рецидивов и метастазов РМЖ, новых первичных опухолей, вследствие чего выживаемость продолжает снижаться.

Была выдвинута гипотеза, что микрометастатические клетки, являющиеся источником прогрессирования заболевания РМЖ у получавших Там женщин, становятся резистентными к нему, однако могут сохранить зависимость от уровня эстрогенов в организме и, таким образом, частичную уязвимость при ингибировании ароматазы.

Период лечения после стандартного адъювантного курса ГТ Там называется продленным адъювантным режимом. Совсем недавно в качестве препарата, применяемого в таком режиме, приблизительно в 25 странах разрешен летрозол (Фемара).

Эффективность Фемары в продленном адъювантном режиме оценена в мультицентровом исследовании МА-17 Национального института Канады по изучению рака (National Cancer Institute of Canada) [12, 13, 14].

Пациентки в постменопаузальном периоде, у которых был диагностирован ER(+) или PgR(+) РМЖ, завершившие адъювантный курс лечения Там (длительностью от 4,5 до 6 лет), были рандомизированы к ежедневному приему летрозола (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение 5 лет.

Промежуточный анализ результатов был проведен после среднего периода наблюдения 28 мес (диапазон от 1,5 до 61,4 мес).

Первичная конечная точка анализа — безрецидивная выживаемость (БРВ); вторичные точки — выживаемость без метастазов (ВБМ), общая выживаемость, частота возникновения контралатерального РМЖ, токсические эффекты, качество жизни. Выживаемость оценивали с помощью анализа Каплан­Майера и логарифмических ранговых критериев.

4­летняя БРВ для пациенток, получавших летрозол, составила 94,4%, для получавших плацебо — 89,8%. Соответственно относительный риск (ОР) рецидива составил 0,58 (95% ДИ = 0,45–0,76, р < 0,001), относительное снижение риска рецидива при приеме летрозола — 42%. Летрозол приводил также к статистически значимому улучшению ВБМ: ОР — 0,6 (95% ДИ = 0,43–0,84,

р = 0,002); относительное снижение риска развития метастазов на 40%.

Годовой показатель заболеваемости контралатеральным РМЖ составил 4,8 на 1000 пациенток при приеме плацебо и 3,0 — летрозола (разница 1,8 на 1000, 95% ДИ = –1,3 – +4,9); относительное снижение риска на 37,5% (ОР = 0,63, 95% ДИ = 0,18–2,21, р = 0,12). Общая выживаемость была одинаковой в обеих группах (ОР смерти от любой причины — 0,82, 95% ДИ = 0,57–1,19 р = 0,3).

Тем не менее, среди пациенток с поражением лимфатических узлов общая выживаемость была статистически значимо выше при приеме летрозола (ОР — 0,61, 95% ДИ = 0,38–0,98, р = 0,04) [12, 14]. Отмече­

ны 3 главные причины для прерывания пациенткам протокольного лечения: отказ (11,4% принимавших летрозол и 11,1% — плацебо, р = 0,79), токсичность (соответственно 4,9 и 3,6%, р = 0,019), другие причины (соответственно 3,8 и 4,7%).

У женщин, принимавших летрозол, отмечали больше гормонально­ассоциированных побочных эффектов (приливы, анарексия, артралгия, миалгия, алопеция и др.); вагинальное кровотечение статистически значимо чаще выявляли у принимавших плацебо.

Кардиоваскулярные осложнения наблюдали соответственно у 5,8 и 5,6% пациенток (р = 0,76).

Разница в частоте диагностирования остеопороза была статистически значимой: 8,1% принимавших летрозол, 6,0% — плацебо (р = 0,003), однако частота переломов костей практически не отличалась (соответственно 5,3 и 4,6%, р = 0,25). Был сделан вывод, что продленное адъювантное лечение летрозолом хорошо переносится и улучшает БРВ и ВБР, а также общую

выживаемость пациенток с поражением лимфатических узлов [12]. Было объявлено о продлении исследования дополнительно еще на 5 лет с повторной рандомизацией групп по завершении 5­летнего курса приема летрозола. Цель этого — оценить долгосрочную эффективность и безопасность летрозола, а также выяснить оптимальную длительность (5 или 10 лет) терапии этим препаратом после стандартного применения Там. Столь длительное (10­ летнее) наблюдение за пациентками с гормон­рецепторположительным РМЖ после ГТ Там ранее не проводилось. Оценивая в ноябре 2004 г. результаты исследования МА­17, комиссия АSCO отметила [5], что для достижения оптимальных результатов адъювантной ГТ у женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ, завершающих 5-летний курс терапии Там, целесообразно рассматривать возможность продолжения лечения таким ИА, как летрозол, как минимум в течение 2,5 лет. Следует подчеркнуть, что в настоящее время летрозол (Фемара) является первым и единственным препаратом, одобренным для «посттамоксифенового» лечения при раннем РМЖ в продленных адъювантных условиях

Применение летрозола (Фемары) в адъювантном режиме у пациенток в постменопаузальном периоде с ранним РМЖ. В 2003 г. закончен набор пациенток в международном двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании III фазы BIG (Breast International Group – I­98), в котором проводится сравнение эффективности адъювантного применения Фемары (5 лет) или Там (2 года), а также последовательных режимов применения Там (2 года) и Фемары (3 года) или наоборот. В исследование включены более 8 тыс. пациенток в постменопаузальном периоде после радикального удаления (квадрантэктомия или люмпэктомия) первичной ЕR(+) и/или РR(+) опухоли молочной железы (Т1­3N0­2M0). Анализ результатов адъювантной ГТ, проведенный при среднем периоде наблюдения 26 мес, показал, что применение Фемары (2,5мг/сут 1 раз в день, ежедневно) значительно снижало риск развития рецидива РМЖ (на 19% по сравнению с Там, р = 0,003); а также риск метастазирования (на 27%, р = 0,0012)

Применение летрозола (Фемары) в неоадъювантном режиме у пациенток с ранним РМЖ в постменопаузальном периоде. Неоадъювантная (первичная) ГТ применяется с теми же целями, что и неоадъювантная ХТ. Эффективность неоадъювантного применения Фемары была оценена в исследовании Р024 (многоцентровое рандомизированное испытание III фазы; исследование завершено). Методом двойного слепого рандомизирования сравнивали объективный эффект применения Фемары и Там у не леченных ранее пациенток в постменопаузальном периоде с ЕR(+) или РgR(+) РМЖ. В исследование были включены 337 пациенток, у которых уровень экспрессии ЕR составлял не менее 10% злокачест­

венно инфильтрирующего компонента опухоли. Все пациентки были диагностированы как изначально не соответствующие критериям для проведения органосохраняющей операции (минимальный размер опухоли — 3 см). В течение 4 мес проводили лечение Фемарой или Там.

Было показано, что Фемара превосходит Там по показателю регрессии (уменьшение размеров опухоли более чем на 30–50%), клиническим, радиологическим показателям ответа (55 против 36%), а также по частоте возможности проведения последующей органосохраняющей операции (45 против 35%).

Преимущество летрозола оказалось особенно очевидным при суперэкспрессии в опухоли Her2 одновременно с высокой экспрессией ЕR; применение Там при таких опухолях почти не вызывает объективного ответа.

Кроме того, по данным иммуногистохимического анализа, ИА более выражено, чем Там, снижал экспрессию маркера пролиферативной активности Кi­67, что свидетельствует о более существенном влиянии на клеточный цикл. Вопрос об отдаленных результатах неоадъювантного применения ГТ остается пока открытым.

Средний период наблюдения в исследовании Р024 — 4 года, так что в скором времени можно ожидать появление таких результатов. Однако, как было отмечено в редакционной статье J Clin Oncol [15], исследования эффективности неоадъювантной ГТ при РМЖ имеют низкую мощность и требуют проведения метаанализа.

Актуальным является поиск маркеров (кроме рецепторов гормонов) для прогнозирования ответа опухоли на неоадъювантную ГТ с помощью ИА в диапазоне 80–90%, а также маркеров для идентификации опухолей, при которых не эффективна ХТ.

Путем определения спектра таких маркеров удалось бы достичь реального прогресса в создании нового стандарта лечения посредством неоадъювантной ГТ.

В настоящее время подобные исследования при неоадъювантном применении Фемары проводятся в рамках проектов FAST (исследование уровня эстрогенов Е1, Е2, E1S в опухоли), FEMARA (исследование в опухолевой ткани маркеров пролиферации и апоптоза), LETMA-2 (маркеры ответа/резистентности к Фемаре, выявляемые мультиплексным анализом биопсий опухоли), FRAGRANCE (исследование корреляции экспрессии Her2, EGFR, Bcl-2, AIBI, MTA1s, уровней ароматазы и других биологически активных белков в опухоли с ответом последней на неоадъювантную ГТ).

Информацию о результатах клинических исследований летрозола можно резюмировать следующим образом.

Летрозол (Фемара, «Новартис Фарма Сервизес АГ») является основным (наиболее широко исследуемым и назначаемым) ИА, который принимается1 раз в день, доступен в настоящее время в более чем 90 странах мира.

В 57 странах, включая страны­участники ЕС и США, Фемара одобрена для применения в продленной адъювантной терапии по поводу раннего гормон­рецепторположи­

тельного РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде, завершивших стандартный курс адъювантной терапии Там.

Фемара показана также в качестве препарата 1­й линии терапии пациенток в постменопаузальном периоде с рецептор­положительным или рецептор­неизвестным местно­распространенным или метастатическим РМЖ, а также для лечения пациенток в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ при прогрессировании болезни после терапии антиэстрогеном. Есть данные об эффективности неоадъювантного применения Фемары у пациенток в постменопаузальном периоде с гормон­рецепторположительным РМЖ, не соответствующим критериям проведения органосохраняющей операции.

В проведенных клинических испытаниях наиболее распространенными побочными событиями, отмечаемыми при приеме Фемары, были приливы, артралгия/артриты и миалгия.

Другие, часто отмечаемые реакции — тошнота, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, периферические отеки, головная боль, головокружение, рвота, диспепсия, запор, диарея, алопеция, потливость, сыпь, боль в костях, увеличение массы тела, остеопороз и перелом костей. Однако в целом при сравнении Фемары с плацебо нет существенных различий в симптомах, влияющих на качество жизни.

Фемара противопоказана женщинам в пременопаузальный период, в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к данному препарату или какому­либо из его ингредиентов.

Применение ИА связано с остеопорозом и риском переломов, обусловленных снижением уровня эстрогенов. Потеря костной ткани, связанная с ИА, может представлять собой состояние предотвратимое и поддающееся лечению.

Данные клинических испытаний указывают, что использование бисфосфонатов эффективно для сохранения плотности костей у пациенток с РМЖ, получающих ГТ и искусственно переведенных проводимой терапией в менопаузальный период [16, 17, 18].

На основании недавно полученных результатов и текущих исследований, бисфосфонаты могут стать обычной составной лечения пациенток с РМЖ ранних стадий [19]. В настоящее время проводят клинические исследования (US 32: Z-FAST, набор пациенток закончен в сентябре 2003 г.

; ZO-FAST, набор закончен в ноябре 2004 г.) адъювантного применения летрозола (Фемары) и золедроновой кислоты (Зометы), в постменопаузальный период у пациенток, прооперированных по поводу ER(+) и/или PgR(+) РМЖ I, II, IIIА стадии.

По мнению комиссии ASCO по технологической оценке имеются также следующие важные не решенные вопросы применения ИА, которые будут адресованы текущим исследованиям и дополнительному последующему наблюдению. 1. Действительно ли ИА наиболее эффективны, если их применяют в

качестве начальной терапии, или их следует применять после воздействия Там? Как долго следует принимать Там перед переходом на ИА? 2. Что входит в долгосрочную токсичность и риски, связанные с применением ИА? Могут ли эти риски измениться при других видах медицинского вмешательства?

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector